panitumumab

Panitumumab-FOLFOX4 tratamiento y las mutaciones de RAS en cáncer colorrectal .
Douillard JY 1 ,  Patterson SD .
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Abstracto
ANTECEDENTES:
Los pacientes con metástasis de cáncer colorrectal que alberga mutaciones del gen KRAS en el exón 2 no se benefician de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) la terapia . Otras mutaciones activadoras RAStambién pueden ser biomarcadores predictivos negativos para anti-EGFR terapia .
MÉTODOS:
En este análisis retrospectivo-prospectivo, se evaluó la eficacia y seguridad de panitumumab más oxaliplatino, fluorouracilo y leucovorina (FOLFOX4) en comparación con FOLFOX4 solo, de acuerdo con RAS (KRAS o NRAS) o estado de la mutación BRAF. Un total de 639 pacientes que tenían metastásico del cáncercolorrectal sin mutaciones de KRAS en el exón 2 tenía resultados para al menos uno de los siguientes: KRAS exón 3 o 4; NRAS exón 2, 3, o 4; o BRAF exón 15. La tasa global de comprobación de estado de RAS fue del 90%.
RESULTADOS:
Entre 512 pacientes sin mutaciones de RAS, la supervivencia libre de progresión fue de 10,1 meses con panitumumab-FOLFOX4 frente a 7,9 meses con FOLFOX4 (razón de riesgo deprogresión o muerte con la combinación de la terapia , 0,72; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,58-0,90, P = 0,004). La supervivencia global fue de 26,0 meses en el grupo de panitumumab-FOLFOX4 frente a 20,2 meses en el grupo de FOLFOX4 (razón de riesgo de muerte, 0,78, IC 95%, 0,62 a 0,99, p = 0,04). Un total de 108 pacientes (17%) con KRAS no mutado exón 2 tenía otras mutaciones de RAS. Estasmutaciones se asociaron con la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global inferior con panitumumab-FOLFOX4 tratamiento , lo que es coherente con los hallazgos en pacientes con mutaciones del gen KRAS en el exón 2. Mutaciones BRAF eran un factor pronóstico negativo. No se identificaron nuevas señales de seguridad.
CONCLUSIONES:
Mutaciones adicionales de RAS predijeron una falta derespuesta en pacientes que recibieron panitumumab-FOLFOX4. En los pacientes que tenían metástasis del cáncer colorrectal y sin mutaciones de RAS, las mejoras en la supervivencia global se observaron con panitumumab-FOLFOX4 terapia . (Financiado por Amgen y otros; número PRIME ClinicalTrials.gov, NCT00364013.).


KRAS, BRAF
KRAS, junto con HRAS y NRAS, pertenece a una familia deGTPasas. Cuando se activa, KRAS puede inducir una cascada de mitogen-activated proteínas quinasas (MAPKs) que transfiere las señales desde la membrana celular a través del citoplasma al núcleo. Los productos de los genes Ras activan proteínas en la familia Raf, que consiste en la ARAF, BRAF y RAF-1 miembros [ 102 ]. Las mutaciones del gen KRAS gen predice la resistencia al receptor del factor de crecimientoepidérmico (EGFR)-dirigida anticuerpos monoclonales, y adquirido resistencia a las terapias anti-EGFR puede ser debido a la tardía interruptor en estado mutacional de KRAS
p53
p53 es un gen supresor de tumores con un papel central en el control del ciclo celular y apoptosis mediante la regulación de la actividad de Bax
El desarrollo del cáncer colorrectal y la progresión se pueden dividir en dosvías distintas: la vía de la inestabilidad cromosómica y la inestabilidad de microsatélites (MSI) de la vía. En aproximadamente el 75% de los casos, el cáncer colorrectal se desarrolla a través de vía de la inestabilidad cromosómica, y estos tumores puede albergar APC mutaciones (> 90%), KRAS mutaciones (50%), TP53 mutaciones (70%), y la pérdida alélica de 18q (80 %) ( 9 ). Vía MSI cubreaproximadamente el 15% de los cánceres colorrectales esporádicos y casi todo el síndrome de Lynch (LS) de los casos. En los cánceres en desarrollo a través de la vía de MSI el desajuste de reparación de ADN función (MMR) es disfuncional, lo que conduce a inserciones y / o deleciones de repeticiones de nucleótidos en el ADN ( 9 ). Tumores restantes pertenecen a CpG isla vía methylator (CIMP) y serrado...