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APUNTE DOCENTE VI:
FAMACOS AGONISTAS DE RECEPTOR COLINERGICO E INHIBIDORES DE LA ENZIMA COLINESTERASA

Los fármacos colinomiméticos (fármacos tipo acetilcolina) se subdividen de dos formas:
en base a su modo de acción (actúan directamente sobre el receptor de Ach o indirectamente a través de la inhibición de la colinesterasa).
En base a su espectro de acción (para los que actúandirectamente), sea sobre receptores muscarínicos o nicotínicos.

La Ach puede considerarse el prototipo que actúa directamente sobre ambos tipos de receptores. La neostigmina es el prototipo para los inhibidores de la colinesterasa, de acción indirecta (AI).

AGONISTAS COLINERGICOS DE ACCION DIRECTA (AD): forman esta subclase un grupo de ésteres de colina (Ach, metacolina, carbacol, y betanecol) y unsegundo grupo de alcaloides de origen natural (muscarina, nicotina, pilocarpina y lobelina). Los miembros de este grupo difieren en su espectro de acción (cuantía de estimulación muscarínica versus nicotínica) y en sus propiedades farmacocinéticas (Tabla 6.1). Ambos factores determinan su uso clínico.

Tabla 6.1: Colinomiméticos: espectro de acción y farmacocinética
Fármaco
Espectro de AcciónCaracterísticas farmacocinéticas
ACCION DIRECTA


a. Acetilcolina
A
Rápidamente hidrolizada por Ach colinesterasa; duración de acción 5-30 seg.
b. Betanecol
M
Resistente a ACh colinesterasa, activa por vía oral, baja solubilidad lipídica, duración de acción 30 min a 2 h.
c. Carbacol
A
Como betanecol.
d. Pilocarpina
M
No es un éster; buena solubilidad lipídica; duración de acción 30min a 2 h.
e. Nicotína
N
Como pilocarpina; duración de acción 1-6 h
ACCION INDIRECTA


a. Edrofonio
A
Alcohol, amina cuaternaria, pobre solubilidad en lípidos, inactivo por vía oral, duración de acción de 5-15 min.
b. Neostigmina
A
Carbamato, amina cuaternaria, pobre solubilidad lipídica, activo por vía oral, duración de acción de 30 min a 2 h.
c. Fisostigmina
A
Carbamato, aminaterciaria, soluble en lípidos, duración de acción de 30 min a 2 h.
d. Piridostigmina, ambenonium
A
Carbamatos como neostigmina, pero mayor duración de acción (4-8 h).
e. Ecotiofato
A
Organofosfato, solubilidad lipídica moderada, duración de acción de 2-7 días.
f. Paratión
A
Organofosfato, alta solubilidad lipídica, duración de acción de 7-30 días.
M: muscarínico, N: nicotínico, A: ambos.A. Clasificación: los agonistas muscarínicos son agentes parasimpaticomiméticos, es decir, reproducen las acciones de la estimulación nerviosa parasimpático. Se han identificado 5 subgrupos de receptores muscarínicos (Tabla 6.2), sin embargo, no hay disponibles para uso clínico agonistas selectivos para estos subgrupos. Los agonistas nicotínicos se clasifican sobre la base del predominio dela estimulación ganglionar o neuromuscular, aunque la selectividad del agonista es bastante limitada. Se encuentran sin embargo, antagonistas relativamente selectivos para los tipos de receptores nicotínicos.

Tabla 6.2: Colinoreceptores identificados o clonados sus mecanismos
Tipo de receptor
Otros nombres
Proteína G
Mecanismos post receptor
M1
M1a
Gq
 IP3, Cascada DAG
M2
M2a, M2cardiaco
Gi
 producción cAMP
M3
M2b, M2 glandular
Gq
 IP3, Cascada DAG
m41
-----------------------
Gi
 producción cAMP
m51
-----------------------
Gq
 IP3, Cascada DAG
NM
Receptor placa motora
Ninguna
Corriente depolarización Na+/K+
NN
Receptor ganglionar
Ninguna
Corriente depolarización Na+/K+
1 clonados, pero no se han identificado en forma concluyente receptoresfuncionales

B. Mecanismos moleculares de acción:

a. Mecanismo muscarínico: Se han definido varios mecanismos moleculares de acción muscarínica (tabla 6.2). Uno involucra al receptor muscarínico acoplado a proteína G (especialmente receptores M1 y M3) con la fosfolipasa C, una enzima unida a la membrana, conduciendo a la liberación de los segundos mensajeros diacilglicerol (DAG) e inositol...