RUTAS DE SEÑALIZACIÓN DEL PROCESO DE APOPTOSIS

RUTAS DE SEÑALIZACIÓN DEL
PROCESO DE APOPTOSIS
La apoptosis, como proceso activo dependiente de energía, se puede iniciar por una gran variedad de estímulos, intracelulares o extracelulares, participando las células en su propia muerte de una forma organizada y eficiente. Un conjunto variado de moléculas que pueden sobreexpresarse o activarse, o que pueden reprimirse o inhibirse, estánimplicadas en la apoptosis. La estimulación de moléculas pro-apotóticas o la inhibición de factores anti-apoptóticos dependen del tipo celular y del insulto. Se ha descrito una redundancia asociada a una especialización funcional de las moléculas que constituyen las diferentes familias implicadas en el desarrollo del programa apoptótico.
La multiplicación de los reguladores de la muerte celular permiteque los miembros de una familia puedan realizar su función según su localización subcelular o, por ejemplo, dependiendo de las interacciones proteína-proteína que puedan establecer. Esta división de labores permite a los organismos multicelulares detectar y responder diferencialmente a distintos estímulos. Así, en humanos, en la muerte inducida a través de receptores de muerte y por estrés deretículo endoplásmico o genotóxico, participan las caspasas 8, 4 y 2, respectivamente.
El programa de apoptosis se desarrolla en varias etapas. En la primera, etapa efectora o de determinación, la célula reacciona ante un estímulo determinado o ante su ausencia (señales de desarrollo, estrés celular, alteración del ciclo celular, etc.) decidiendo iniciar el proceso de apoptosis. En la segunda, etapade ejecución o degradativa, la célula sufre un conjunto de alteraciones moleculares que desencadenan la muerte celular. A éstas hay que añadir la fase de limpieza o eliminación de los cuerpos apoptóticos.
Las diferentes rutas a través de las que se regula el proceso de apoptosis, así como las moléculas implicadas en su activación y ejecución, se muestran en la Figura 9 [77,78].
Vía de losreceptores de muerte
Una primera ruta de señalización del proceso de apoptosis tiene su origen en la membrana celular através de lo que se conoce como vía extrínseca o de receptores de muerte. Estos receptores pertenecen a la superfamilia del receptor de TNF (TNFR) cuyos miembros tienen en común un dominio extracelular rico en cisteína, un dominio transmembrana y una secuencia en su dominiocitoplasmático para acoplar el receptor con el resto de la maquinaría apoptótica.
Estos receptores también participan en el control de otros procesos como la respuesta inmune e inflamatoria, la homeostasis ósea y el desarrollo y diferenciación de estructuras epiteliales.
La señal se inicia tras la unión de los correspondientes ligandos (citoquinas pro-apoptóticas y proinflamatorias como FasL, TNF, etc.) asus respectivos receptores de muerte (Fas, TNFR1, TRAILR1, etc.) [95,96]. La unión del ligando provoca la homotrimerización del receptor y, de este modo, el receptor de muerte es capaz de reclutar proteínas adaptadoras hacia la membrana celular. Este proceso implica la interacción homofílica entre los dominios de muerte dD (Death Domain) de los receptores con los de las moléculas adaptadoras(proteínas puente entre el receptor y la caspasa) como la proteína FADD (Fas Associated Death Domain). Las moléculas adaptadoras poseen los dominios efectores de muerte DEDs capaces de interaccionar homofílicamente con algunos miembros de la familia de las caspasas provocando su activación. Así, se forma un complejo de señalización de muerte (DISC; Death-Inducing Signaling Complex) que contiene ala proteína FADD y las caspasas 8 o 10. La activación de la procaspasa-8 requiere su asociación con la molécula adaptadora FADD a través de los dominios DED, situándose la caspasa-8 en la vía apoptótica mediada por receptores de muerte [97,98]. La caspasa-8 se activa, dirigiendo de esta forma la ejecución de la apoptosis ya que, a su vez, activa a las caspasas ejecutoras. Además, la caspasa-3...