Tema 2

ANTICUERPOS MONOCLONALES DE PRIMERA Y SEGUNDA GENERACION. APLICACIONES BIOMEDICAS.

Por: Ramón Montaño y Flor Pujol

I. INTRODUCCION Desde su descubrimiento hacia finales del siglo pasado los anticuerpos han cautivado la atención de médicos, bioquímicos y científicos en el área de las biociencias y la historia recoge testimonios de ello. Por ejemplo, el primer premio Nobel otorgado en el áreade Fisiología o Medicina lo recibió Emil von Behring, precisamente gracias al trabajo en el que reportó el descubrimiento de los anticuerpos (4). Desde entonces y hasta el presente, quince premios Nobel han sido otorgados a individuos que han hecho aportes significativos en el ámbito de la inmunología. Siete de estos fueron entregados a personas cuyo trabajo estuvo directamente relacionado conanticuerpos (1W). Sin duda, este interés surgió de la inmensa potencialidad que, desde un inicio, les fue reconocida a estas moléculas para ser usadas en aplicaciones diagnósticas y terapéutico-profilácticas. Los anticuerpos policlonales o antisueros fueron los protagonistas en la época de la serología y la seroterapia. Los anticuerpos monoclonales de primera generación aparecieron a mediados de losaños setenta para convertirse en las herramientas principales de poderosas técnicas analíticas como los radioinmunoensayos, los ensayos inmunoenzimáticos y la citometría de flujo. Más recientemente, avances importantes en el área de la biología molecular y el desarrollo de técnicas de ADN recombinante han hecho posible la creación de anticuerpos recombinantes, también llamados anticuerposmonoclonales de segunda generación. En esta revisión intentaremos resumir los hechos, conceptos y tendencias más importantes en este campo, remarcando los aspectos aplicados de mayor impacto para la biomedicina. II. NOCIONES BASICAS En el ámbito de la respuesta inmune específica de los organismos vertebrados, las inmunoglobulinas (Ig) o anticuerpos (Ac) juegan un papel central. Estas moléculas tienen lahabilidad de reconocer específicamente y mediar la eliminación de sustancias y organismos extraños, tales como toxinas bacterianas y virus. Ello lo logran gracias a que, una vez que ligan el antígeno (Ag), los Ac interactúan con receptores presentes en ciertas poblaciones celulares y con moléculas del sistema de complemento (Figura 1), conduciendo a la activación de mecanismos efectores quefinalmente son los responsables de la mencionada eliminación.

II.1. Consideraciones estructurales y funcionales Los Ac son glicoproteínas solubles, sintetizadas y secretadas de manera exclusiva por un tipo particular de glóbulo blanco denominado linfocito B. Moléculas de Ac han sido encontradas virtualmente en todos los fluidos y cavidades corporales. En mamíferos se han descrito cinco clases de Ig asaber Ig M, G, A, D y E. Cada una de ellas posee,

además de un metabolismo y fisiología característicos, rasgos estructurales y funcionales particulares. Sin embargo, todas comparten una estructura básica común que bien puede ser ejemplificada por la molécula IgG (Figura 2). Básicamente, la molécula de Ac consta de dos tipos de cadenas polipeptídicas denominadas cadena liviana/ligera y cadenapesada, con pesos moleculares aparentes de unos 25 y 50 kD, respectivamente (Figura 2A y 2C). Se han identificado dos tipos de cadena liviana, kappa (κ) y lambda (λ), y cinco clases de cadena pesada, mu (µ), gamma (γ), alfa (α), delta (δ) y epsilon (ε). Cada monómero de Ig, independientemente de la clase, consta de dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas livianas igualmente idénticas. Lascadenas pesadas establecen abundantes interacciones no covalentes y cierto número de enlaces covalentes (del tipo puente disulfuro) entre sí y con las cadenas livianas. La característica bioquímica estructural más resaltante de las cadenas Ig es el “dominio Ig” (82). Muy resumidamente, un dominio Ig es una secuencia polipeptídica de unos 100-110 aminoácidos que presenta de manera muy conservada dos...