Variantes descubiertas de la susceptibilidad genetica mendeliana

VARIANTES DESCUBIERTAS DE LA SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA MENDELIANA LIGADA AL CROMOSOMA X A LAS ENFERMEDADES MICOBACTERIANAS

RESUMEN
La enfermedad de Susceptibilidad mendeliana por micobacterias (MSMD) es un raro síndrome que confiere predisposición a la enfermedad clínica causada por micobacterias débilmente virulentas, como Mycobacterium bovis bacilo de Calmette Guérin (BCG) vacunas ymicobacterias ambientales (MA) no tuberculosas. Desde 1996, las mutaciones que causan MSMD se han encontrado en seis genes autosómicos implicados dependientes en IL-12/23-, IFN- γ mediados por la inmunidad. El objetivo de esta revisión es proporcionar la descripción de las dos formas descritas ligadas al recesivo-X (XR) MSMD.
Las mutaciones germinales en dos genes NEMO y CYBB, hace tiempo se sabe quecausan otras enfermedades humanas de incontinencia pigmentarias (IP) y la displasia ectodérmica anhidrótica con inmunodeficiencia (EDA- ID) (NEMO / IKKG) y enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X (CGD) (CYBB) - pero las mutaciones específicas en cualquiera de estos dos genes se han demostrado recientemente por causar XR - MSMD. NEMO es un componente esencial de varias víasdependientes de señalización NF–kB. Las mutaciones MSMD que causan en NEMO afectan selectivamente la inducción de CD40 dependiente de IL- 12 en células mononucleares. CYBB codifica para gp91phox, que es un componente esencial de la NADPH oxidasa en fagocitos. La mutación MSMD causantes en CYBB afecta selectivamente el estallido respiratorio en los macrófagos. Las mutaciones en NEMO y CYBB pueden, por tanto,provocar MSMD ejerciendo selectivamente su impacto nocivo en una sola vía de señalización (CD40 -IL -12, NEMO) o un solo tipo de células (macrófagos, CYBB). Estos experimentos ilustran cómo las mutaciones de la línea germinal en los genes específicos pleiotrópicos pueden disociar las vías de señalización o linajes de células, lo que resulta en fenotipos clínicos sorprendentemente estrechos.Palabras clave: Micobacterias, inmunodeficiencia primaria ligada al cromosoma X , NEMO , CYBB , interleucina - 12 , interferón - γ , monocitos , macrófagos

INTRODUCCIÓN
La susceptibilidad mendeliana a la enfermedad por micobacterias (MSMD) es un raro síndrome que confiere predisposición a la enfermedad clínica causada por micobacterias débilmente virulentas, como Mycobacterium bovis bacilo deCalmette Guérin (BCG) vacunas y micobacterias ambientales (MA) no tuberculosas (OMIM 209950). Recientemente se encontró, como se esperaba, que los pacientes también son vulnerables a la más virulenta de Mycobacterium tuberculosis. El síndrome fue probablemente el primero en reportar en 1951, en un niño argelino con infección diseminada por BCG y casos de "idiopática”. Las infecciones con BCG desdeentonces se han reportado mundialmente, Una vez que las especies MA se habían descrito, los niños con enfermedad de MA inexplicablemente también fueron identificados, con MA oportunistas, tales como Mycobacterium avium, implicados cada vez con mayor frecuencia. Por lo general, a diferencia de la mayoría de los pacientes con inmunodeficiencias primarias convencionales, pacientes con MSMD son sanos,no son propensos a otras infecciones inusualmente severas, con la notable excepción de la salmonelosis no tifoidea sistémica, lo que se documenta en la mitad de los pacientes, incluyendo algunos sin enfermedades micobacterianas. Sin embargo, han sido reportadas sobre todo en pacientes individuales otras enfermedades infecciosas graves, como citomegalovirus y enfermedades de virus de la varicelazoster , virus humano herpes-8 asociados sarcoma de Kaposi , la listeriosis, klebsiellosis, nocardiosis, histoplasmosis , paracoccidioidomicosis, coccidioidomicosis y la leishmaniasis, aumentando la posibilidad de que el fenotipo clínico de MSMD bien puede extenderse más allá de las enfermedades causadas por Mycobacterium o Salmonella . La denominación original de MSMD por lo tanto no puede...