agentes alquilantes

Agentes alquilantes
Son fármacos antineoplásicos que se unen al ADN formando enlaces covalentes con grupos alquilos. Sustituyen un hidrogenión del ADN (con mayor afinidad en la posición N7 de la guanina) por un grupo alquilo del fármaco y originan puentes de unión intracatenarios o intercatenarios de ADN. De esta manera, bloquean la replicación del ADN celular y la transcripción del ARN y porconsiguiente, la mitosis y la síntesis de proteínas.
Son agentes específicos de ciclo celular, pero no específicos de fase, es decir, ejercen su acción durante todo el ciclo celular, pero son más activos sobre las células en rápida división. Actúan fundamentalmente sobre la fase final G1 y la fase S. no son activos sobre las células quiescentes, fase G0 excepto las nitrosoureas.
No suele existirresistencia cruzada entre diferentes resistencia cruzada entre diferentes agentes alquilantes. La resistencia a estos fármacos se debe principalmente a tres mecanismos: potenciación celular en la capacidad para reparar los daños producidos en el ADN, inactivación intracelular en la actividad de aldehído deshidrogenasa, enzima necesaria para la producción de metabolitos no activos.
El grupocomparte como características comunes la toxicidad aguda ocasionada sobre la medula ósea: mielo supresión e inmunosupresión. Son carcinógenos a medio- largo plazo dependiendo de la dosis total acumulada siendo más común la aparición de leucemias agudas. Los alquilantes son teratógenos en el varón y amenorrea en la mujer.
Mostazas nitrogenadas
Mecloretamina
Primer fármaco antitumoral sedesarrolló en la primera guerra mundial como parte del estudio del gas mostaza, empleados como arma bélica. Es muy inestable en soluciones acuosas. Debido a que presenta una semivida muy corta, debe prepararse y administrarse de forma inmediata. Se transforma en derivados por hidrolisis independiente del hígado. Pasa al interior celular por un mecanismo que comparte con la colina.
La toxicidadlimitante es hematológica, con nadir (momento en el cual se detecta el máximo descenso de leucocitos y plaquetas) para leucocitos a los 6 -8 días. Es un potente emetógeno; los vómitos aparecen de forma moderada. Pertenece a grupo de fármacos capaces de causar intensa toxicidad local sobre la zona de administración su se produce extravasación (capacidad vesicante)
Actualmente su empleo está muy limitadoen la clínica.se utiliza fundamentalmente en la enfermedad de Hodgking (esquema MOOP) y de forma local en la micosis fungoide en fase de placas superficiales en la formulación pastosa.

Ciclofosfamida
Es el más utilizado de los agentes alquilantes. Es un agente inactivo que se biotransforma en el grupo enzimático del citocromo p 450 a 4- hidroziclosfofamidasa y posteriormente a aldofosfamida.Estos metabolitos se hidrolizan en la célula diana a mostaza de fosforamida (metabolito activo) y acrelina, principal responsable de la toxicidad vesical. Las células que poseen alta concentración de aldehído deshidrogenasa pueden metabolizar la aldosfosdamida a carboxifosfamida, agente inactivo (principalmente mecanismo de resistencia). Se puede administrar por via intravenosa u oral. Tienealta biodisponibilidad incluso cuando se administran a dosis elevadas. Hasta el 70% de la dosis administrada puede excretarse por la orina como metabolitos inactivos.
Presenta mielosupresión como dosis limitante, con nadir para leucocitos a los 10 – 14 días. Otros efectos tóxicos son la alopecia moderada y vómitos. Los vómitos pueden aparecer de forma aguda , a las 6 -8 horas de la administración, ode forma tardía, a los 4 – 5 días. En dosis altas puede aparecer cistitis hemorrágica por toxicidad de metabolitos, principalmente la acroleína, sobre la mucosa vesical. Para evitar este problema con dosis de ciclofosfamida superiores a 1000 mg/m2 se debe realizar una correcta hidratación y se debe administrar 2 mercaptosulfonato sodio (MESNA) durante una su infusión y hasta 12 horas...