Agentes Alquilantes

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Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios
J. Flórez

I. 1.

AGENTES ALQUILANTES Concepto

Los agentes alquilantes provocan su acción citotóxica mediante la formación de enlaces covalentes entre sus grupos alquilo y diversas moléculas nucleofílicas presentes en las células. Las reacciones alquilantes se clasifican en reacciones SN1 (sustituciónnucleofílica de primer orden) y SN2 (sustitución nucleofílica de segundo orden) (fig. 62-1). En la reacción SN1 se forma primero un producto intermedio de gran capacidad reactiva y este intermedio reacciona con el grupo nucleofílico para originar el producto alquilado. El paso limitante de la velocidad de esta reacción es la formación inicial del reactivo intermedio. En la reacción SN2 existe undesplazamiento nucleofílico tanto en el agente alquilante como en el grupo nucleofílico, por lo que la velocidad de reacción depende de la concentración de ambos reactivos. Podría esperarse que los compuestos que alquilan a través de un reactivo intermedio fueran menos selectivos que los menos reactivos. Sin embargo, no existe una relación simple entre la reactividad química y la acción terapéutica.Son clínicamente útiles tanto los fármacos que alquilan mediante un mecanismo SN1, como los que lo hacen por el SN2, y los hay que actúan mediante reacciones con características de ambos mecanismos.

reactiva (fig. 62-3). La reacción del anillo con un grupo nucleofílico generará el producto alquilante inicial. El otro grupo cloroetilo origina un segundo radical aziridinio que ocasiona otraalquilación y, de este modo, se origina un puente cruzado entre dos grupos nucleofílicos alquilados. La sustitución del grupo N-metilo por otros grupos químicos restan nucleofilia, reactividad y citotoxicidad, pero aumentan la selectividad y mejoran la manejabilidad y el índice terapéutico. El melfalán, que tiene L-fenilalanina, y el clorambucilo, que tiene ácido aminofenilbutírico, poseen actividadalquilante directa y son más selectivos que la mecloretamina; la ciclofosfamida es inerte por sí misma debido al grupo de fosfamida cíclica que sustituye al grupo N-metilo, pero en el organismo es transformada en productos activos; un análogo isomérico de la ciclofosfamida es la ifosfamida.

2.2.

Alquilsulfonatos

El busulfano presenta cuatro grupos metileno entre dos grupos sulfonato (fig.62-2). Su reacción de alquilación presenta cinética SN2. Reacciona más extensamente con grupos tioles de los aminoácidos y proteínas, pero también lo hace con el nitrógeno N7 de la guanina del ADN, como los demás agentes alquilantes (v. más adelante).

2.

Clasificación y características químicas

2.3.

Nitrosoureas

2.1. Mostazas nitrogenadas
La actividad biológica reside en laexistencia del grupo bis-cloroetilamina (fig. 62-2), unido a un nitrógeno trivalente. El primero de la serie fue el derivado mecloretamina, un compuesto muy inestable, de gran reactividad y poca especificidad, y por ello muy irritante. En una primera etapa, pierde un Cl y el carbono b reacciona con el átomo de nitrógeno nucleofílico para formar la molécula de aziridinio, que es cíclica, cargadapositivamente y muy

Aunque la metilnitrosourea tiene cierta actividad citotóxica, ésta aumenta notablemente con sus derivados cloroetilados, como la cloroetilnitrosourea (CNU), la

SN1 : RX SN2 : RX + Y
–

R+ + X–

+ Y–

RY + X– RY + X–

[X - R - Y]

Fig. 62-1. Tipos de reacciones nucleofílicas.
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Farmacología humana

CI–CH2CH2 NITROSOUREAS N — CH3 CI–CH2CH2 MecloretaminaO II CI–CH2CH2–N–C–NH– R I NO R CI–CH2CH2 O II N—P Cloroetilnitrosourea N O Carmustina –H –CH2CH2–CI

CI–CH2CH2 Ciclofosfamida

CH2–CH2 Lomustina CI–CH2CH2 N— CI–CH2CH2 Melfalán — CH2CH–COOH I NH2 Semustina –CH CH2

CH2–CH2 CH2–CH2 –CH CH–CH3

CH2–CH2 CI–CH2CH2 N— CI–CH2CH2 Clorambucilo — (CH2)3 –COOH

O O II II H3C–S–O–(CH2)4 –O–S–CH3 II II O O Busulfano

Fig. 62-2. Estructura de...