Fibrosis quística

FIBROSIS QUÍSTICA
Grupo A3

• Introducción:
La fibrosis quística (FQ) o mucoviscidosis es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva de elevada mortalidad. Muchas personas que la padecen mueren jóvenes, pero un 35 % llegan a la edad adulta. Es causa de un gran daño físico y psicológico, además de ser un serio desafío para los sistemas de salud.
Esta enfermedad lleva a casi todas lasglándulas exocrinas (glándulas que secretan líquidos en el interior de un conducto) produzcan secreciones anormales y daño glandular irreparable. Como resultado de estas secreciones anormales, encontramos una serie de síntomas destacando los que afectan al tracto digestivo y a los pulmones.
Esta enfermedad al ser recesiva, solo se manifiesta cuando un individuo posee los dos alelos anormales del genCFTR.

• Incidencia:
La incidencia de la fibrosis quística varía entre 1:3000 a 1:8000 nacidos vivos. En blancos caucásicos, la frecuencia se estima en 1:3.300 recién nacidos vivos La frecuencia real de la FQ en Chile aún se desconoce, debido a la falta de diagnóstico. Debido a nuestra particular mezcla racial, se calcula una probable incidencia de 1:4.000 recién nacidos, por lo que debiéramosesperar anualmente 60 a 70 casos nuevos, de acuerdo a la tasa de natalidad nacional. Sin embargo, el número de casos nuevos en Chile no sobrepasa los 20 por año, lo que hace del subdiagnóstico uno de los principales problemas a resolver en nuestro medio.
Actualmente en nuestro país hay cerca de 400 casos. La sobrevida en Chile no supera los 12 años; en cambio en países desarrollados es de 35 a 40años.

• CFTR, canal de cloruro.
La causa de la FQ es el defecto en la producción y/o función de una proteína de la membrana celular, denominada CFTR, que regula el paso del ión cloro. Es un canal de la familia ABC, compuesto por 5 subunidades, 2 dominios hidrofóbicos transmenbrana, 2 dominios hidrofílicos citoplasmáticos (NBDs) y un dominio regulador (R) (Figura 1).
Figura 1

ElCFTR es codificado en un gen de 250.000 pares de bases ubicado en el brazo largo del cromosoma 7. Desde 1989, cuando fue descubierto, hasta la actualidad, se han descrito 994 mutaciones diferentes capaces de inducir distintos fenotipos de FQ. La más frecuente entre individuos blancos del hemisferio norte es la mutación F508, presente en el 60 a 70% de los casos, y que produce la pérdida defenilalanina en la posición 508 de la proteína. En Europa, la frecuencia de esta mutación varía desde el 22% en judíos Ashkenazies hasta el 90% en Dinamarca. En Chile se han hecho pocos estudios, pero se sabe que la F508 no supera el 30% de los casos y hay una gran variabilidad, siendo la mayor parte de las mutaciones aún desconocidas en nuestro medio.

La actividad de CFTR como un canal iónico dependede:
1.- La fosforilación del dominio R por la Proteína Kinasa A (PKA) dependiente de cAMP.
2.- La unión e hidrólisis del ATP a los dominios citosólicos.
Mientras más extensa sea la fosforilación del dominio R, mayor será la probabilidad de abrir el canal. Después de la fosforilación, CFTR es desactivada por proteínas fosfatasas.
Luego de la fosforilación, la apertura del canal escontrolada por la unión de ATP y su hidrólisis que ocurre en NBDs. Es posible que el ATP hidrolizado en NBD1 abra el canal y en NBD2 cierre el canal.
Además de su función como canal de cloruro, CFTR actúa como un regulador de otros canales y transportadores mediando la regulación de cAMP en los canales de sodio sensibles a amilorida entre otros, ya sea por interacciones directas entre CFTR y loscanales o indirectamente por medio de otras proteínas.

Origen de la enfermedad: Bases Moleculares de la enfermedad:
El CFTR se encuentra en la membrana apical de la célula epitelial de la mayoría de los epitelios, lo que explica que la FQ sea una enfermedad multisistémica, con compromiso variable de vías aéreas y parénquima pulmonar, conductos pancreáticos, intestino, canalículos...