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Páginas: 7 (1575 palabras)
Publicado: 1 de diciembre de 2014
INTRODUCCIÓN
La Anemia de Fanconi es un trastorno genético poco común, descubierta en 1927 por el pediatra suizo Guido Fanconi, y caracterizada por múltiples anomalías congénitas, anormalidades hematológicas y predisposición a una variedad de tipos de cáncer (siendo la leucemia mieloide el más común). Esta enfermedad se presenta aproximadamente en uno de cada 100.000 nacimientos,produciendo fallas en la médula ósea que se desarrollan dentro de la primera década de vida, en la gran mayoría de los que la padecen (REF).
La enfermedad es causada por la pérdida de función de cualquiera de los 16 genes FANC conocidos actualmente, los cuales proporcionan instrucciones para la producción de proteínas que participan en un proceso celular conocido como la ruta anemia de Fanconi(FA), cuyo propósito principal es localizar el daño en el ADN y desencadenar su reparación (REF).
La vía de FA es particularmente sensible a un cierto tipo de daño en el ADN conocido como enlaces cruzados entre hebras (interstrand cross-links (ICL)), que se producen cuando dos nucleótidos en hebras opuestas del ADN son anormalmente unidos entre sí (REF). Éstos pueden ser causados por unaacumulación de sustancias tóxicas producidas en el cuerpo o por tratamiento con ciertos medicamentos para la terapia del cáncer.
Por consiguiente, Existe una gran heterogeneidad fenotípica sustancial en la Anemia de Fanconi, y si bien algunas pueden explicarse por la heterogeneidad genética, otras de las consecuencias clínicas, son el resultado de las interacciones gen-ambiente (GroverBagby 2000).
Mecanismo normal de los genes FANC
Los genes de la familia FANC proporcionan instrucciones para la producción de proteínas que participan en un proceso celular conocido como la vía anemia de Fanconi (FA). Aunque la función de las proteínas FA en esta vía no se conoce con exactitud, sí se sabe que estas proteínas cooperan en respuesta al daño en el ADN (propósitoprincipal de la vía Anemia de Fanconi). Esta vía es particularmente sensible a un determinado tipo de daño en el ADN conocido como cross-links (ICL), que se producen cuando dos nucleótidos en cadenas opuestas del ADN son anormalmente enlazados; también puede responder a efectos extracelulares como es el caso de las radiaciones ionizantes (REF).
Un componente principal de la vía FA es elcomplejo nuclear de FA (Complejo FA-I), que se compone de ocho proteínas FANCA,-B,-C,-E,-F,-G,-L y –M, que interactúan con otras proteínas que no han sido englobadas dentro de la ruta FA/BRCA, pero que son responsables de otros síndromes de inestabilidad cromosómica similares a FA (REF). Entre estas proteínas se encuentran: ATR (su ausencia provoca el síndrome de Seckel), indispensable también para quese produzca la monoubiquitinación de FANCD2, NBS1 (asociado al síndrome de Nijmegen) o BLM (asociado síndrome de Bloom), la interacción de estas proteínas con proteínas del complejo nuclear parece ser necesaria para que exista una resistencia celular a diferentes agentes genotóxicos (REF).
La formación del complejo FA-I es esencial para que se inicie la ruta de Fanconi, puesto quedespués de identificar daño en el ADN, éste activa dos proteínas: FANCD2 y FANCI, mediante la monoubiquitinación de la lisina 561 de FANCD2. La presencia de la forma monoubiquitinada de FANCD2 (FANCD2-L), de mayor tamaño que su forma inactiva (FANCD2-S), posibilita la asociación con FANCI formando un segundo complejo (Complejo FA-II), en respuesta a los agentes inductores de ICLs (REF). Se cree queeste proceso es llevado a cabo de manera más concreta por FANCL, que posee actividad ubiquitin-ligasa E3 (REF).
Este segundo complejo (Complejo FA-II), es capaz de unirse en la cromatina con otras proteínas tales como FANCJ (BRIP1), FANCD1 (BRCA2), FANCN (PALB2), RAD51 y BRCA1 (Complejo FA-III), que intervienen sobre la reparación del DNA (REF). Estas proteínas colocalizan con otras...
La Anemia de Fanconi es un trastorno genético poco común, descubierta en 1927 por el pediatra suizo Guido Fanconi, y caracterizada por múltiples anomalías congénitas, anormalidades hematológicas y predisposición a una variedad de tipos de cáncer (siendo la leucemia mieloide el más común). Esta enfermedad se presenta aproximadamente en uno de cada 100.000 nacimientos,produciendo fallas en la médula ósea que se desarrollan dentro de la primera década de vida, en la gran mayoría de los que la padecen (REF).
La enfermedad es causada por la pérdida de función de cualquiera de los 16 genes FANC conocidos actualmente, los cuales proporcionan instrucciones para la producción de proteínas que participan en un proceso celular conocido como la ruta anemia de Fanconi(FA), cuyo propósito principal es localizar el daño en el ADN y desencadenar su reparación (REF).
La vía de FA es particularmente sensible a un cierto tipo de daño en el ADN conocido como enlaces cruzados entre hebras (interstrand cross-links (ICL)), que se producen cuando dos nucleótidos en hebras opuestas del ADN son anormalmente unidos entre sí (REF). Éstos pueden ser causados por unaacumulación de sustancias tóxicas producidas en el cuerpo o por tratamiento con ciertos medicamentos para la terapia del cáncer.
Por consiguiente, Existe una gran heterogeneidad fenotípica sustancial en la Anemia de Fanconi, y si bien algunas pueden explicarse por la heterogeneidad genética, otras de las consecuencias clínicas, son el resultado de las interacciones gen-ambiente (GroverBagby 2000).
Mecanismo normal de los genes FANC
Los genes de la familia FANC proporcionan instrucciones para la producción de proteínas que participan en un proceso celular conocido como la vía anemia de Fanconi (FA). Aunque la función de las proteínas FA en esta vía no se conoce con exactitud, sí se sabe que estas proteínas cooperan en respuesta al daño en el ADN (propósitoprincipal de la vía Anemia de Fanconi). Esta vía es particularmente sensible a un determinado tipo de daño en el ADN conocido como cross-links (ICL), que se producen cuando dos nucleótidos en cadenas opuestas del ADN son anormalmente enlazados; también puede responder a efectos extracelulares como es el caso de las radiaciones ionizantes (REF).
Un componente principal de la vía FA es elcomplejo nuclear de FA (Complejo FA-I), que se compone de ocho proteínas FANCA,-B,-C,-E,-F,-G,-L y –M, que interactúan con otras proteínas que no han sido englobadas dentro de la ruta FA/BRCA, pero que son responsables de otros síndromes de inestabilidad cromosómica similares a FA (REF). Entre estas proteínas se encuentran: ATR (su ausencia provoca el síndrome de Seckel), indispensable también para quese produzca la monoubiquitinación de FANCD2, NBS1 (asociado al síndrome de Nijmegen) o BLM (asociado síndrome de Bloom), la interacción de estas proteínas con proteínas del complejo nuclear parece ser necesaria para que exista una resistencia celular a diferentes agentes genotóxicos (REF).
La formación del complejo FA-I es esencial para que se inicie la ruta de Fanconi, puesto quedespués de identificar daño en el ADN, éste activa dos proteínas: FANCD2 y FANCI, mediante la monoubiquitinación de la lisina 561 de FANCD2. La presencia de la forma monoubiquitinada de FANCD2 (FANCD2-L), de mayor tamaño que su forma inactiva (FANCD2-S), posibilita la asociación con FANCI formando un segundo complejo (Complejo FA-II), en respuesta a los agentes inductores de ICLs (REF). Se cree queeste proceso es llevado a cabo de manera más concreta por FANCL, que posee actividad ubiquitin-ligasa E3 (REF).
Este segundo complejo (Complejo FA-II), es capaz de unirse en la cromatina con otras proteínas tales como FANCJ (BRIP1), FANCD1 (BRCA2), FANCN (PALB2), RAD51 y BRCA1 (Complejo FA-III), que intervienen sobre la reparación del DNA (REF). Estas proteínas colocalizan con otras...
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