Metabolismo de Farmacos

CAPÍTULO 3
EL METABOLISMO DE FÁRMACOS,
GENERACIÓN DE METABOLITOS REACTIVOS
Y SU PAPEL EN EL ORIGEN DE LAS REACCIONES
INMUNOLÓGICAS A FÁRMACOS
José. V. Castell

EL PORQUÉ DE LA EXISTENCIA DEL METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
Una capacidad metabólica singular que los animales superiores y el ser
humano han adquirido en el transcurso de la evolución, es la de metabolizar
compuestos extrañospara el organismo, sin relevancia para su metabolismo
energético, para facilitar su eliminación del organismo. Estos compuestos, denominados xenobióticos, se encuentran presentes en los alimentos, en el medio
ambiente, con lo que inevitablemente entramos en contacto con ellos. Suelen
ser de naturaleza lipofílica, por lo que tienen una tendencia natural a acumularse en los entornos lipídicos delorganismo. A diferencia de los compuestos volátiles (cuya eliminación se facilita mediante intercambio gaseoso en los pulmones) o los hidrosolubles (filtración renal), la eliminación de los compuestos lipófilos es mucho más problemática, por lo que su acumulación en el organismo
puede llegar a desencadenar fenómenos de toxicidad.
El hígado contribuye de forma mayoritaria a la función de facilitarla eliminación de los xenobióticos lipófilos, mediante un conjunto de reacciones,
globalmente denominadas de biotransformación, en las que se modifica de
manera más o menos compleja la estructura química de los xenobióticos para
aumentar su hidrosolubilidad y así facilitar su eliminación. Intestino, pulmones,
piel y riñón siguen en importancia al hígado, en cuanto a su capacidad para

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metabolizar xenobióticos. También contribuyen a estos procesos de biotransformación los microorganismos saprofíticos que colonizan el tracto intestinal.
El resultado final de la biotransformación de un xenobiótico es la formación de metabolitos que, por su menor lipofilicidad son más solubles en agua,
más fácilmente eliminables por vía renal o biliar y, por lo general, menostóxicos (Fig. 1). Es por ello por lo que a estas reacciones se les denomina también
reacciones de detoxificación.

Fig. 1. El fenómeno de la biotransformación de xenobióticos. A) Los xenobióticos (fármacos) con
los que entramos en contacto solo pueden eliminarse con facilidad del organismo si son volátiles o
hidrosolubles. B) Los compuestos lipófilos, cuya tendencia es la de acumularse en losentornos lipídicos del organismo, necesitan sufrir reacciones de biotransformación (de Fase I y/o Fase II) que los
hagan hidrosolubles para facilitar su eliminación renal o biliar-fecal.

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El metabolismo de fármacos, generación de metabolitos reactivos y su papel en
el origen de las reacciones inmunológicas a fármacos

Los fármacos son xenobióticos. En su tránsito a través delorganismo, son
absorbidos y distribuidos a través de los fluidos corporales hasta alcanzar los tejidos
y órganos diana, en donde ejercen su acción farmacológica y farmacodinámica específica. Solo una pequeña parte alcanza el tejido/receptor/enzima diana mientras
que la mayor parte sufre modificaciones (metabolizados) y finalmente son eliminados. Los fármacos pues, son susceptibles de ser metabolizadosmediante las reacciones de biotransformación lo que facilita asimismo su eliminación del organismo.

ETAPAS DEL METABOLISMO Y ENZIMAS IMPLICADAS
El proceso de biotransformación se subdivide en etapas o fases (Fig.2a y
2b). Bajo la denominación de Fase I se engloban procesos químicos de distinta

Fig. 2a. Reacciones de Fase I y II: metabolismo del benceno. El benceno, substancia lipófila,muy poco soluble en agua, sufre en el organismo distintas reacciones de oxidación catalizadas por CYP1A1
y CYP2E1, dando origen a derivados fenólicos (reacción de Fase I). Dichos metabolitos son ciertamente más polares y reactivos, pero no poseen la suficiente hidrosolubilidad que garantice una fácil
eliminación. El fenol, metabolito mayoritario, es conjugado con ácido glucorónico (reacción de...