Penicilinas

FARMACOLOGÍA

2010

APUNTES ANTIBIOTICOS

Penicilinas


Penicilinas

A. Background Histórico: La penicilina proviene de un hongo de la familia de los penicillium. Fue descubierta en 1928 por Flemming. Sin embargo su producción comercial comenzó en los años 40`, luego de que se hizo posible su síntesis. Fue el primer antibiótico descubierto, pero el segundo en ser comercializado,luego de las sulfas.

B. Estructura química:
Están compuestas por un anillo β-lactámico (común para todas las penicilinas y otros antibióticos β-lactámicos, por ejemplo cefalosporinas) asociado a un anillo tiazolidina, los cuales unidos forman el anillo 6 aminopenicilánico, el anillo principal de las penicilinas. Tienen una cadena lateral R1, las variaciones en este radical son la que dan elespectro y las características farmacocinéticas de los distintos tipos de penicilinas.

Debido a la necesidad de aumento del espectro y al incremento en la resistencia, se fueron creando nuevas penicilinas mediante la modificación de su cadena lateral. Así nacieron las aminopenicilinas (grupo amino en R1) como la ampicilina, con espectro para gram (-), las carboxipenicilinas con acciónantipseudomónica (aldehido en R1) como la carbenicilina, y las penicilinas antiestáfilocócicas, como la cloxacilina, para contrarrestar el aumento de la resistencia del estafilococo.

C. Mecanismo de acción:
Los antibióticos β-lactámicos en general son bactericidas y actúan mediante la inhibición de la síntesis de peptidoglicano de la pared bacteriana. Tanto los gram (-) como gram (+) tienen peptidoglicanoen su pared, los gram (+) en mayor cantidad. El peptidoglicano es necesario para darle solidez a la bacteria, sin el la bacteria no puede vivir.
Existen unas enzimas llamadas PBP`s (penicilina binding proteins) que son carboxipeptidasas, transpetidasas y endopeptidasas, implicadas en la fase final de la formación de la pared celular, estas están entre la membrana citoplasmática y el espacioperiplásmico en el caso de los de gram (-) y entre la membrana y la pared en los gram (+).
El peptidoglicano esta formado por monómeros de disacáridos, N-acetil-glucosamina (NAG) y N-acetil murámico (NAM), los cuales están unidos a 5 aminoácidos (pentapéptido). Estos componentes se sintetizan dentro de la célula, y son exportados fuera de la membrana, en donde se produce la transglicosilación(independiente de PBP`s) y quedan los monómeros listos para el ensamblaje. Es ahí en el ensamblaje donde actúan las PBP, proceso que se denomina trasnpeptidacion, y se produce mediante la formación de enlaces cruzados entre distintos monómeros a través de puentes amino, con la consiguiente pérdida de un aminoácido (alanina) del pentapéptido.
Los betalactámicos se unen a estas proteínas PBP einhiben su función impidiendo así la transpeptidación.
Entonces los antibióticos β-lactámicos actúan:
• Inhibiendo la transpeptidación del peptidoglicano con lo cual impiden su ensamblaje, impidiendo con esto el crecimiento y la replicación.
• En células con su pared ya formada, la explicación de su efecto se debe a que cuando se impide la transpeptidación, se activan unas autolisinas que acabandestruyendo indirectamente la célula, mediante estimulación de autolisis.
• De todas formas se requiere una replicación activa para que ejerza su acción antibiótica.

PBP´s: Es una familia con 4 tipos de proteínas con acción enzimática transpeptidasa, tienen una función muy importante dentro de la celula, aunque solo correspondan al 1% de las proteínas de membrana. Se enumeran de modoascendente (1a, 1b, 1c, 2, etc) a medida que va disminuyendo su peso molecular y su importancia dentro de la célula. De esta forma las con PM > 50kD son esenciales, las de bajo PM son carboxipeptidasas, las PBP 1 son importantes en la elongación ( unión a ella provoca lisis), las PBP 2 en elongación y forma bacilar (formas redondas), las PBP 3 en la división (formas filamentosas). Es por esto que si un...