Acido Valproico

ÁCIDO VALPROICO

Las propiedades anticonvulsivas del ácido valproico se descubrieron por accidente cuando se utiliza como vehículo para otros compuestos cuya actividad anticonvulsiva se estaba estudiando.

1. ASPECTOS QUÍMICOS:
El ácido valproico (ácido n- dipropilacético) es un ácido carboxílico sencillo de cadenas ramificadas. Otros ácidos carboxílicos de cadenas ramificadas tienen unapotencia similar a la del ácido valproico en lo que se refiere a antagonizar las convulsiones inducidas por pentilenetetrazol. Sin embargo el incremento del número de átomos de carbono a nueve introduce propiedades sedantes pronunciadas. Los ácidos carboxílicos de cadena recta casi no tienen actividad .

2. EFECTOS FARMACOLÓGICOS
El ácido valproico difiere mucho de la fenitoína o laetosuximida en el sentido de que es eficaz para inhibir las convulsiones en diversos modelos. Al igual que la fenitoína y la carbamazepida, el valproato inhibe la extensión tónica de los cuartos traseros en las convulsiones inducidas por electrochoque máximo e inducciones secundarias a un estímulo constante en dosis no tóxicas. Al igual que la etosuximida , el ácido valproico en dosis subtóxicas inhibelas convulsiones motoras clónicas inducidas inducidas por el pentilenetetrazol. Su eficacia en diversos modelos es análoga a su eficacia contra la crisis de ausencia y las convulsiones tonicoclónicas tanto parciales como generalizadas en seres humanos.
MECANISMO DE ACCIÓN:
El ácido valproico actua en las neuronas aisladas de manera similar a la fenitoína y etosuximida . En concentracionesterapéuticas, el valproato inhibe las descargas reiteradas sostenidas inducidas por la despolarización de las neuronas medulares o corticales de ratón. Esta acción es similar a la de la fenitoína y la carbamazepida y al parecer es mediada por la recuperación prolongada de los conductos de Na+ activados por voltaje a partir de la inactivación. El ácido valproico no modifica las respuestas neuronales alGABA que se aplica en forma iontoforética . En neuronas aisladas procedentes del ganglio nodoso, el valproato también reduce un poco las corrientes de Ca+2 tipo T en concentraciones importantes para la clínica pero un poco mayores que las que limitan las descargas reiteradas sostenidas ; este efecto sobre las corrientes tipo T es similar al de la etosuximida en las neuronas del tálamo. Juntas ,estas acciones de limitar las descargas reiteradas sostenidas y reducir las corrientes tipo T contribuyen a la eficacia del ácido valproico contra las convulsiones tonicoclónicas y parciales y la crisis de ausencia respectivamente.
Otro mecanismo que puede contribuir a las acciones anticonvulsivas del valproato se refiere al metabolismo del GABA. Aunque el valproato no tiene efecto en las reaccionesal GABA, incrementa la cantidad del GABA que se puede recuperar del encéfalo después de administrar este fármaco en animales. In vitro , el valproato puede estimular la actividad de la enzima sintética de GABA , descarboxilasa del ácido glutámico , e inhibir a las enzimas degradadoras del GABA , transaminasa de GABA y deshidrogenasa succínica de semialdehído. Hasta ahora ha sido difícilrelacionar el incremento de las concentraciones del GABA con la actividad anticonvulsiva del valproato.
3. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:
El ácido valproico se absorbe con rapidez y por completo después de la administración oral. Se observa una concentración plasmática máxima en el plazo de 1 a 4 h, aunque se puede retrasar varias horas si el fármaco se da en comprimidos con capa entérica o se ingierecon los alimentos.
El volumen manifiesto de distribución del valproato es de unos 0.2 l/ kg de peso. El grado de su fijación a proteínas plasmáticas suele ser de 90% , pero la fracción fija se reduce al incrementarse la concentración total de valproato dentro de los límites terapéuticos. Aunque las cifras de valproato en LCR sugieren equilibrio con el fármaco libre en sangre, se cuenta con...