Aspecto Fundamentales Del Proceso Del Crecimiento Y Desarrollo Del Niño

Fármaco
2. Mecanismo de acción
Los anestésicos locales deprimen la propagación de los
potenciales de acción en las fibras nerviosas porque bloquean
la entrada de Na+ a través de la membrana en respuesta
a la despolarización nerviosa, es decir, bloquean
los canales de Na+ dependientes del voltaje (v. cap. 3, I).
Aunque a concentraciones elevadas pueden bloquear
canales de potasio, a lasconcentraciones utilizadas en la
clínica el bloqueo de la conducción nerviosa no se acompaña
de alteraciones en la repolarización o en el potencial
de reposo.
La actividad de muchos de estos fármacos es mayor
cuando el nervio está sometido a estímulos repetidos o, lo
que es lo mismo, cuando mayor es la probabilidad de apertura
del canal en respuesta a un cambio de potencial. Este
fenómeno esidéntico al que ocurre en el caso de los antiarrítmicos
del grupo I (v. cap. 38) e implica que la molécula
del fármaco alcanza más rápidamente su sitio de acción
cuando los canales se encuentran abiertos. Asimismo,
los derivados cuaternarios, incapaces de atravesar las membranas
biológicas, sólo son activos cuando se inyectan en
el espacio intracelular y, en este caso, la dependencia delbloqueo de la frecuencia de estimulación es máxima. Por
el contrario, con los compuestos apolares el bloqueo se desarrolla
independientemente de que los canales se encuentren
o no abiertos. Todos estos datos indican que el sitio
de fijación para anestésicos locales está situado en la
porción interna de la región transmembrana del canal y que
la forma no ionizada del anestésico actúa comovehículo
transportador para atravesar la fase lipídica de la membrana
neuronal. Una vez que la molécula de anestésico se
halla en el interior del canal, la forma ionizada es la responsable
de la interacción con el receptor y, por lo tanto,
de la actividad farmacológica. La fracción ionizada sólo
puede acceder al sitio de fijación para anestésicos locales
desde el interior de la célula, a travésdel poro axoplásmico
del canal cuando éste se encuentra abierto (fig. 18-2). Si la
frecuencia de estimulación incrementa, la probabilidad de
que los canales de sodio se encuentren abiertos y, por lo
tanto, expuestos al anestésico local, también incrementa.
La mutación experimental de diversos residuos aminoácidos
en la estructura molecular de canal de sodio ha permitido
localizaraminoácidos imprescindibles para la fijación
de anestésicos locales en el segmento S6 del dominio IV de
la subunidad de dicho canal. Los mismos residuos son
también importantes para la fijación de otros bloqueantes
de canales de sodio, como son los antiarrítmicos del grupo
I y el antiepiléptico difenilhidantoína.
A nivel electrofisiológico, los anestésicos locales no
modifican el potencial dereposo, disminuyen la velocidad
de despolarización y, por lo tanto, la velocidad de
295
18
Anestésicos locales
M. A. Hurlé
conducción; al bloquear el canal en su forma inactiva,
alargan el período refractario. Como consecuencia, el número
de potenciales de acción que el nervio puede transmitir
por unidad de tiempo va disminuyendo a medida
que aumenta la concentración de anestésico hasta que elbloqueo es completo y el nervio es incapaz de despolarizarse.
La interacción del anestésico local con el canal es
reversible y termina cuando su concentración cae por debajo
de un nivel crítico (concentración bloqueante mínima).
Los anestésicos, a concentraciones superiores a las
necesarias para bloquear específicamente los canales de
sodio dependientes del voltaje, pueden interactuar deforma inespecífica con los fosfolípidos de la membrana
de forma similar a los anestésicos generales, originando
alteraciones conformacionales que interfieren en el funcionamiento
de canales iónicos, llegando a reducir la permeabilidad
del nervio para los iones Na+ y K+ en la fase
de reposo. Este mecanismo es particularmente relevante
para la benzocaína.
3. Acciones farmacológicas
La...