biologia

Enfermedades de almacenamiento lisosomal
Enfermedades de almacenamiento lisosomal son típicamente , pero no exclusivamente,
enfermedades infantiles resultantes de una deficiencia genética
en una enzima lisosomal involucrado en un metabólica en particular
vía que da lugar a la acumulación lisosomal de su sustrato (
s ) . Muchas de estas enzimas puede ser secretada a partir
célulasmodificadas genéticamente para sobreexpresar y luego
absorbidos por las células deficientes en la enzima y correctamente dirigido
a los lisosomas a través de receptores de manosa - 6 - fosfato en donde
que degradan el sustrato ( s ) almacenado . Este mecanismo ,
conocido como de corrección de cruz ( 38 ) , es la base para la enzima
terapia de reemplazo que ahora está disponible para un subconjunto deestas enfermedades sin afectación neurológica . Desafortunadamente ,
la acreditación evita que las enzimas lisosomales recombinantes
infundido periféricamente de entrar en el SNC . alternativa
vías de administración y las moléculas se están investigando activamente
( véase más arriba ) . Estas enfermedades son particularmente bien
adecuada para la terapia génica , ya que son enfermedadesmonogénicas
con correlaciones genotipo-fenotipo muy bien establecidos ,
y el mecanismo de cruz de corrección hace posible
diseñar estrategias de suministro de genes para suministrar esencialmente el
toda SNC con niveles terapéuticos de estas enzimas . dos
enfoques principales han demostrado importantes efectos terapéuticos
en modelos animales de enfermedades de almacenamiento lisosomal , asaber,
infusión intraparenquimatosa de vectores virales recombinantes
( 39-46 ) , y el trasplante de médula ósea con ex vivo
vector de lentivirus modificado autólogo HSC ( véase el artículo de
Biffi , Cartier y Aubourg en este número) .
La capacidad de focal de la entrega de genes mediada por vector viral para
suministrar el SNC con niveles terapéuticos de lisosomal
enzimas es dependiente deamplia distribución basado en la difusión
( 47 ) , el transporte axonal a través de largas distancias ( 48,49 ) y
Flujo de CSF en el espacio perivascular ( 8 ) . Mediada por AAV
la modificación genética de las estructuras altamente interconectadas en
el cerebro, tales como los núcleos profundos del cerebelo ( 50 ) , tegmental ventral
área ( 51 ) o el tálamo ( 4,52 ) , conduce a la ampliadistribución
de estas enzimas en el SNC . Objetivos alternativos ,
tales como la cápsula externa ( 53 ) o ventrículos laterales ( 8 ) ,
aprovechar bien el flujo del fluido intersticial o flujo del LCR
para la distribución de las enzimas lisosomales en todo el SNC .
Traducción con éxito de AAV - basado ( o basado en lentivirus )
enfoques a los seres humanos requerirán probablemente la orientaciónde uno o
más de estas estructuras para lograr los niveles terapéuticos de
estas enzimas en todo el SNC . Los estudios preclínicos en
grandes modelos animales de algunas de estas enfermedades son altamente
alentadores ( 54,55 ) . El trasplante de médula ósea con
modificado - lentivirus HSCs autólogo ha mostrado excepcional
resultados de diferentes modelos de ratones de enfermedades dealmacenamiento lisosomal
lo que resulta en la corrección de los hallazgos patológicos en toda
el SNC ( 18,56,57 ) , así como los órganos periféricos ( 58 ) . este
enfoque se basa en las células HSC derivado genéticamente modificados
(macrófagos en el caso de los sistemas CNS ) el tráfico a los sitios de
la enfermedad y convertirse en una fuente de in situ de recombinante
enzima . Ambos de estosenfoques de terapia génica son ahora
está probando en ensayos clínicos en humanos para los diferentes lisosomal
enfermedades de almacenamiento
La enfermedad de Alzheimer y otras amyloidopathies
La EA es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por graves
pérdida de memoria y deterioro cognitivo sin disponibles
curar . Correlatos neuropatológicos incluyen extracelular
beta-amiloide...