Ciclinas

Control del ciclo celular por ciclinas y Cdks
La esencia del control del ciclo celular es, por tanto, el hecho de que distintos complejos Cdks-ciclinas controlan el inicio de las fases S y M. Hemos de recordar aquí, que el número de ciclinas identificadas es distinto en eucariotas inferiores y superiores y como la utilización de dis- tintas nomenclaturas hace a veces difícil la comparación dela condición en unos y otros organismos.
Las actividades de las Cdks están reguladas por 3 mecanismos generales:
1)  La disponibilidad de las ciclinas
2)  Los cambios en los niveles de fosforilación de sus pun- tos catalíticos (mediados por Cdc 25 y Wee 1) 
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AGUSTÍN G. ZAPATA ANAL. REAL ACAD. FARMACIA
3) Su asociación con proteínas inhibidoras (CKIs) Disponibilidad de las ciclinas
A suvez, la disponibilidad de las ciclinas depende de :
-  su ubicación en núcleo o citoplasma
-  la regulación de su síntesis y
-  la regulación de su degradación. 
La presencia de ciclinas (y otras moléculas implicadas en la regula- ción del ciclo) en el núcleo varía a lo largo del ciclo y del tipo de ciclina
de que se trate::
1)  En G1 se sintetizan las ciclinas A, E y D, uniéndose acontinuación a sus Cdks respectivas. Los complejos formados por las Cdks y las ci- clinas A, E y D1 se importan y concentran en el núcleo, mientras que el complejo formado por Cdk6-ciclina D3 se localiza tanto en núcleo como en citoplasma, aunque sólo es activo en el primero.
2)  Al entrar en S, los complejos Cdks-ciclina A y E permanecen en el núcleo, mientras el formado por Cdk-ciclina D1 saledel núcleo y es degradado.
3)  Los complejos Cdk2-ciclina A y cdc2-ciclina A se mantienen en el núcleo hasta su degradación durante la fase M.
4)  La ciclina B1, por su parte, que une cdc2 predomina en el citoplasma porque su reimportación al mismo es más rápida que su entrada al nú- cleo.
5)  La ciclina B2 también es predominantemente citoplásmica pero en este caso el hecho se debe a queposiblemente esté asociada a algún componente de ese compartimento.
6)  Finalmente, dos moléculas reguladoras de la actividad de los comple- jos ciclina / Cdks, Wee 1 y Cdc 25C (ver luego) tienen comportamien- tos distintos:

- Wee 1 es siempre nuclear, mientras
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VOL.67, (4) 2001 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
- Cdc 25C permanece en el citoplasma unida a la proteína 14-3-3 du- rante toda lainterfase, entrando súbitamente al núcleo inmediatamente antes de la fase M.
También los mecanismos de control de la síntesis de ciclinas varían de unas familias a otras. En el caso de las ciclinas D, cuya presencia mante- nida es necesaria para la progresión del ciclo a lo largo de G1, a pesar de la fuerte homología de la familia, la expresión de distintos miembros de la misma en diferentes tejidoses muy distinta, lo que presumiblemente re- fleja diferencias en los elementos reguladores de la transcripción de sus genes. Entre estos elementos están: c-myc, AP-1 y NF-κB. Por el contra- rio, la expresión de la ciclina E es más cíclica, comenzando a acumularse al final de G1, para alcanzar un máximo en la transición G1/S y descender a partir de S. En este caso, el principal regulador de lasíntesis de ciclina E es el factor de transcripción E2-F.
El proceso de degradación de las ciclinas, como el de otras muchas moléculas implicadas en el ciclo celular, acontece en el proteosoma 26S tras ubiquitinización dependiente de fosforilación. Se trata de un proceso secuencial iniciado por un denominado complejo E que consta de: una enzima activante de la ubiquitinasa (E1), otra conjugante de laubiquitina- sa (E2) y una ubiquitin-ligasa (E3).
A lo largo del ciclo actúan dos grandes complejos proteínicos de la familia de las ubiquitin-ligasas E3: SCF (Skp1-Cdc 53/cullin-Fbox pro- tein) en interfase y APC/C (anaphase-promoting complex/cyclosome) durante la mitosis.
El proceso es indudablemente más complicado porque:
-  faltan por identificar muchos sustratos tanto de SCF como de...