Farmaco Dinamia

Introducción. Investigación y desarrollo

El desarrollo de una nueva molécula para el tratamiento, diagnóstico, prevención o rehabilitación de una enfermedad sigue un recorrido prolongado y azaroso, dentro de ciertas pautas generales:
• Sólo una pequeña fracción de las moléculas descubiertas o sintetizadas llega a comercializarse.
• La inversión requerida – en tiempo y dinero - a lolargo del proceso es muy importante (siete a 15 años y decenas a centenares de millones de dólares).
• Hay múltiples aspectos involucrados: científicos, éticos, comerciales, regulatorios, legales, etc.
• No todos los productos aprobados son útiles, y no todos persisten en el mercado para siempre – algunos son retirados por efectos adversos, y otros se vuelven obsoletos.
El hallazgo de la nuevamolécula

Las nuevas moléculas – candidatas a ser los medicamentos del futuro- surgen por una variedad de estrategias:
• Diseño molecular racional, y síntesis en el laboratorio.
• Síntesis de análogos de una molécula exitosa, ya aprobada (derivados mejorados de un fármaco líder). En general, la modificación estructural es modesta, y a veces, casi trivial.
• Inteligente aprovechamientodel azar – hallazgo casual
Etapas: preclínica y clínica

Una vez que la molécula es sintetizada o extraída de fuentes naturales, comienza un largo recorrido. Se llama etapa preclínica al conjunto de estudios de laboratorio (físico-químicos, toxicológicos, farmacológicos), y etapa clínica a la investigación en humanos. Esta última incluye cuatro "fases".

Etapa preclínica: Síntesis yestudios en sistemas acelulares

Para comenzar, se debe producir una cantidad suficiente del compuesto, para estudiar las propiedades físico-químicas, su estabilidad, solubilidad, etc. Se debe desarrollar un método razonablemente eficiente para su producción en gran escala, de modo de obtener varios gramos de la molécula, para estudios en tubos de ensayo (in vitro):
• Efectos sobresistemas acelulares (preparaciones enzimáticas purificadas)
• Efectos sobre células animales o humanas en cultivo

Etapa preclínica: Toxicidad aguda

Una vez estudiados los efectos in vitro, se procede a evaluar preliminarmente la toxicidad aguda del fármaco (ej. dosis letal 50, y el perfil de toxicidad aguda). Esto se realiza generalmente en ratones, por varios motivos: su pequeño tamañopermite utilizar dosis modestas del nuevo fármaco (punto importante, porque la síntesis de cada gramo debe haber costado decenas de miles de dólares), y hay procedimientos estandardizados para evaluar la toxicidad aguda en esta especie. Uno de estos procedimientos implica la administración de dosis logarítmicamente crecientes a distintos lotes de ratones, de modo de determinar la dosis efectiva 50o DE 50 (dosis que genera el efecto terapéutico deseado en 50% de los animales) y la dosis letal 50 o DL 50 (la que mata al 50% de ellos). El cociente: DL 50/ DE 50 se conoce con el nombre índice terapéutico. Una droga es considerada más segura cuanto mayor sea su índice terapéutico. Es importante recordar, sin embargo, que este cociente es generado por estudios de toxicidad aguda, por lo que nobrinda información sobre posibles efectos a largo plazo.

A fin de satisfacer los requisitos de las autoridades regulatorias, es frecuente que se realicen estudios de toxicidad aguda en otra especie roedora (típicamente, ratas) y al menos en una especie no-roedora (típicamente, perros), a fin de obtener evidencia preliminar sobre diferencias inter-especies en la respuesta al fármaco. Esmuy importante realizar simultáneamente los estudios de farmacocinética en estas especies animales.

Los estudios en animales, y especialmente la toxicología preclínica, han sido criticados por diversos grupos, debido a la percepción de crueldad innecesaria que conllevan. Es realmente imprescindible hacer sufrir y morir a tantos animales? Es posible reemplazar estos ensayos con...