farmacología

DISEÑO DE FÁRMACOS
1. DEFINICION
2. INCREMENTO DE LA ESPERANZA DE VIDA
España 80 años, debido al descubrimiento de nuevos fármacos.
3. ORIGEN DE LOS FÁRMACOS:
Plantas, animales, minerales, microorganismos, productos marinos.
Aislamiento y transformación: sauce (ASA)
Inhibidores de la biosíntesis de colesterol (estatinas)- inhibe la HMGCoA, se dimeriza e impide la formación de acmebamonico. da origen al escualeno (que todavía se investiga). Naftilaminas inhiben el escualeno. También los azoles para dar paso a los antifungicos.
Inhibidores de la HMGCoA: la HMG-CoA reductasa cataliza la reacción y da lugar ác. Mevalónico; pero antes tiene un estado de transición. La Mevastatina se rompe el enlace éster. Produciendo un análogo del estado de transición con energía baja y esreconocida por la enzima. La enzima no es capaz de romperlo y queda en el sitio , por lo tanto está inhibiendo la enzima.
R1 R2
Mevastatina H H ------- Pravastatina (ANALOGO DEL ESTADO DE TRANSICIÓN)
Lovastatina CH3 H
Simvastatina CH3 CH3

GRUPOS IMPRECINDIBLES: TODAS LAS ESTATINAS TIENEN Q TENER UNA PARTE PLANAR Y GRUPOS FUNCIONALESIMPORTANTES COMO



HAY Q PATENTAR SUSTANCIAS COMPLETAS.

HISTORIA DEL DESCUBRIMIENTO DE LOS FÁRMACOS:
PRODUCTOS NATURALES: MORFINA, CLORDIAZEPOXIDO Y POR OBSERVACIONES CLÍNICAS (IPRONIAZIDA)
1960: SCREENING: MAYORIA DE LOS FARMACOS ACTUALES
1980: Diseño basado en ligandos: cimetidina, basado en la diana (inhibidores VIH)
1990: High-Throughput screening.
Chequeo de fármacos

ADME: AABSORCIÓM, DISTRIBUCION, METABOLISMO, ELIMINACION.

FORMULACION DE LOS FARMACOS: FORMAS FARMACÉUTICAS

DESCUBRIMIENTO: HITS (COMPUESTOS Q TIENEN MAYOR PROBABILIDAD DE SER FÁRMACOS).
DESARROLLO: CUANDO SE TOMA LA DECISIÓN DE EMPEZAR LOS ENSAYOS CLÍNICOS CON EL COMPUESTO NUEVO.

MODELOS DE INTERACCIÓN FARMACO- DIANA:
TEORIA DE LA LLAVE Y CERRADURA: EMIL FISHER (1890):
UN SUSTRATO AJUSTA EN ELSITIO ACTIVO DE UNA MACROMOLÉCULA,
1958) POR DANIEL KOSHLAND: MODELO DE AJUSTE INDUCIDO: NO TIENE EN CUENTA LOS CAMBIOS CONFORMACIONALES QUE TIENEN LUGAR TANTO EN EL LIGANDO COMO EN LA DIANA.
2003: Buyong Ma et al: conjunto de conformaciones: producen el efecto farmacológico.

MODELO LLAVE Y CERRADURA: COMPLEMENTARIDAD 3D ENTRE EFECTO Y DIANA.

FARMACOS INTRODUCIDOS EN EL MERCADO USA(1940-90)
CAUSAS:
SEGURIDAD
MAYOR NÚMERO DE ENSAYOS (FARMACOLÓGICOS, TOXICOLÓGICOS)
PROLONGACIÓN EN EL TIEMPO DE DESARROLLO
DEFICIENCIAS DE INNOVACIÓN
APROBACIÓN DE FÁRMACOS -- 12 AÑOS
DESCUBRIMIENTO DE LÍDERES:26%
ENSAYOS PRECLÍNICOS: 13%
ENSAYOS CLÍNICOS: 46%
APROBACIÓN: 15% -- MERCADEO
1000 CANDIDATOS- 12 LÍDERES - 6 FÁRMACOS CANDIDATOS-----------1 FARMACO
RAZONES PARA EL ABANDONODEL DESARROLLO DE UN FÁRMACO:
FALTA DE EFICACIA 30%
FARMACOCINÉTICA 39%

EFECTOS ADVERSOS 10%
RAZONES COMERCIALES 5%
VARIOS 5%
CUANTO MÁS TARDE SE ABANDONE, MAYOR PÉRDIDA DE DINERO
DESCUBRIMIENTO--- ESTUDIOS PRECKÍNICOS—

FUSIONES EMPRESAS FARMACÉUTICAS:
MARION MERREL-DOW—MARION DOW. ROUSSEL
AVENTIS SANOFI (SANOFI SYNTHELABO..MAS AVENTIS)

ETAPAS EN EL DESARROLLO DE FÁRMACOS:IDENTIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD
AISLAMIETO DE LA PROTEÍNA INVOLUCRADA ( 2-5 AÑOS)
DESARROLLO DE ALGÚN FÁRMACO (2-5 AÑOS)
ENSAYOS PRECLÍNICOS (1-3 AÑOS)
ESCALA INDUSTRIAL
FORMULACION
ENSAYOS EN HUMANOS (2-10 AÑOS)
APROBACIÓN (2-3 AÑOS)
VAMOS A VER PRIMERO: AISLAMIENTO DE LA PROTEÍNA A TRAVÉS DE LA GENÓMICA, PROTEOMICA (INCREMENTA EN EL NÚMERO DE DIANAS POTENCIALES)
PRIMERO UTILIZAMOS UNSCREENING VIRTUAL (EVALUACIÓN VIRTUAL DE LA ACTIVIDAD)
QUIMICA COMBINATORIA:
MODELADO MOLECULAR: GENERACIÓN GRÁFICA DE MODELOS MOLECULARES
ADME: A TRAVES DE PROGRAMAS. APLICAR LAS REGLAS DE LISPINKI.

IMPACTO DE LAS NUEVAS TECNOLOGÍAS EN EL DISEÑO DE FARMACOS
GENOMICA Y CHIPS GENOMICOS
BIOINFORMÁTICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR
BIOLOGÍA ESTRUCTURAL
HTS Y BIOENSAYOS
SCREENING VIRTUAL Y DISEÑO DE...