farmacos respiratorios

La baja incidencia y la falta de dosis-dependencia de las reacciones idiosincráticas hacen sospechar que una reacción adversa a un medicamento de este tipo se debería a la activación metabólica del compuesto madre a un producto tóxico. El metabolismo de las drogas ha jugado un papel esencial para que las RAM sean predecibles y por lo tanto prevenibles. La bioactivación de las drogas ametabolitos reactivos es el primer escalón de la toxicidad de muchos químicos.
Las enzimas involucradas mayormente en la bioactivación y subsecuente conjugación con proteínas son las citocromo P450 (12). Los procesos de fase II de biotransformación, como la conjugación con sulfatos y ácido glucurónido, son mecanismos de detoxificación, que pueden producir en ciertas circunstancias metabolitos químicosreactivos. Para los antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) se ha postulado que un grupo acil-glucuronido se une a una proteína y causa toxicidad idiosincrática (13 ). En el caso del diclofenac se ha demostrado que un metabolito (glucurónido) se puede unir directamente a una proteína y desplazar al grupo glucurónido, o reestructurarse a una forma intermediaria imina reactiva que se une a proteínas através de grupos glucurónidos (14 ). Estas vías de activación química pueden iniciar directa o indirectamente la hepatotoxicidad (15) El uso de ratones para el estudio de la citocromo P450 han establecido el rol principal para la hepatotoxicidad del paracetamol (16 ), la mielotoxicidad del benzeno (17 ) y la inducción del linfoma por dimetilbenzantranceno (18).
Las células sanguíneas(especialmente los precursores de las células blancas en médula ósea), renales, pulmonares y del sistema nervioso todas son susceptibles a metabolitos tóxicos generados localmente o a distancia y transportados a tejidos blancos. Aunque el riñón es el mayor órgano afectado en la mayoría de los casos, los casos en donde la toxicidad estuvo mediada por metabolitos tóxicos fue raramente probada. Un daño renalmoderado a severo ocurre en un 30% de pacientes que toman ciclosporina. Se propuso que esta toxicidad era debida a radicales libres producida a través de la citocromo P450 en el metabolismo de la ciclosporina, a partir que fue vista en microsomas hepáticos , una peroxidación lipídica (19). Mas recientemente se evidenciaron puntos de formación de radicales hydroxilos como mecanismo de la toxicidad,efecto que se relaciona más con su efecto farmacológico que con su efecto metabólico, dado que la ciclosporina causa vasoconstricción renal, y posterior hipoxia asociada a la formación de radicales libres(20).
En contraste, el paracetamol induce nefrotoxicidad dependiendo de su metabolito y puede envolver más de un paso metabólico. Así como para la toxicidad hepática, los inhibidores de lacitocromo P450 pueden bloquear la nefrotoxicidad por paracetamol en ratones, implicando al metabolito quinoneimina en los efectos de ambos órganos (21). Sin embargo al contrario de la hepatotoxicidad, la nefrotoxicidad no es prevenida por N-acetilcisteína en ratones (22) ni tampoco en humanos (23). Esto ha llevado a los investigadores a proponer que el paracetamol conjugado con gutatión es el verdaderocausante de la nefrotoxicidad dando un ejemplo raro de toxicidad mediada por fase II(22 ).
Por otro lado el compuesto MPTP encontrado en drogas callejeras, causa neurodegeneración en el cerebro que resulta en una sintomatología similar a la enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado que la toxicidad no se debe al MPTP por sí mismo sino por un compuesto MPP+ producido por la oxidación de 2electrones del MPTP mediado por la MAO-B en el SNC (24). Subsecuentemente la captación activa de MPP+ selectivamente dentro de neuronas dopaminérgicas resultan en daño mitocondrial (25) dentro de la sustancia negra. Aunque así como en el paracetamol el papel obligatorio del metabolismo de la droga ha sido establecido para la neurotoxicidad del MPTP, la muerte celular de neuronas dopaminérgicas no es...