genetica

CAPÍTULO IX

Los roedores de laboratorio
como modelos de enfermedades humanas

9.1 El ratón como modelo en medicina experimental
Desde que Sir Archibald Garrod descubrió (1902) que la alcaptonuria era consecuencia de un
desorden metabólico que se heredaba en forma mendeliana simple, muchas otras patologías
humanas fueron reconocidas como el resultado de un defecto en la constitucióngenética de los
individuos afectados. En forma paralela a este desarrollo del conocimiento sobre la patología humana, se identificaron (o crearon) modelos animales de distintas enfermedades humanas. Estos
modelos ayudan a la comprensión de la patogénesis de muchas enfermedades y pueden ayudar
en el desarrollo de terapias que sustituyan la función defectiva de un gen determinado.
Recordemos que, parala medicina experimental, el ratón es un organismo modelo que ofrece muchas ventajas con respecto a otros modelos genéticos como la mosca Drosophila, el nematode Caenorhabditis elegans e inclusive la rata. Estas ventajas son:
• Al tratarse de un mamífero, una gran parte de sus procesos bioquímicos son similares al hombre, aunque no hay que perder de vista que no se trata de un humano enminiatura.
• Tienen un tiempo generacional muy corto, son muy prolíficos y se adaptan fácilmente a la vida en los animalarios (bioterios), lo que permite controlar las variables ambientales en las experimentaciones.
• Comparte con el hombre el privilegio de ser las especies de mamífero mejor estudiadas desde el punto de vista genético.
• Existe una gran cantidad de líneas genéticamente definidas, comolas consanguíneas
y congénicas, además de cientos de mutaciones y un gran número de rearreglos cromosómicos disponibles.
• Es el único animal que posee sistemas eficientes de cultivo de células embrionarias
pluripotenciales (células ES), lo que permite la realización de mutaciones dirigidas
(ratones KO constitutivos y condicionales).
• Finalmente, el trabajo acumulado durante un siglo deinvestigaciones ha resultado en
una inmensa cantidad de documentación sobre los fenotipos mutantes, las características de las líneas, los mapas genéticos y la secuencia completa del genoma.
Los modelos murinos disponibles los podemos clasificar según su origen en: (i) modelos provenientes de mutaciones espontáneas o inducidas, (ii) modelos generados por transgénesis y
(iii) modelos generados invitro por manipulación de células ES.

264

MANUAL DE GENÉTICA DE ROEDORES DE LABORATORIO

9.1.1 Modelos provenientes de mutaciones espontáneas o inducidas
Los diversos mecanismos que generan las mutaciones espontáneas y los métodos para producirlas experimentalmente ya fueron vistos en el Capítulo VII y VIII, respectivamente. Las mutaciones del ratón se encuentran listadas, con descripcióny bibliografía, en el libro Genetic Variants and Strains of the Laboratory Mouse (1996). Estas listas son actualizadas periódicamente y
pueden encontrarse en la página de Internet del Mouse Genome Informatics (http://www.informatics.jax.org/searches/marker_form.shtml) o puede consultarse revistas especializadas1. Muchas de estas mutaciones han demostrado ser modelos muy interesantes para elentendimiento de los procesos del desarrollo de los mamíferos y algunas de ellas, alrededor de 100, han
sido clasificadas como modelos homólogos de enfermedades humanas, lo que significa que la
homología se extiende al nivel molecular. Algunos ejemplos de este tipo de mutaciones son:
alkaptonuria (Hgdaku), modelo de la alcaptonuria humana, hyperphenylalaninemia 1(hph1), modelo de la fenilcetonuriay la mutación X-linked muscular dystrophy (Dmdmdx), modelo de la distrofia muscular de Duchene/Becker, entre otras.

9.1.2 Modelos generados por transgénesis
9.1.2.1 Modelos producidos a través de la eliminación de un determinado tipo celular
Estos ratones transgénicos son diseñados usando secuencias reguladoras específicas de tejido
asociadas a secuencias que codifican para proteínas...