gradiente de morfogenos


Control de la diferenciación por gradiente de reguladores

La vida de un organismo comienza con un huevo fecundado y requiere de un proceso de construcción denominado desarrollo e involucra el aumento del número de células, de su complejidad estructural y función y de la capacidad de auto-organizarse en un sistema complejo y que culmina con la muerte.
El principal mecanismo que dirige eldesarrollo embrionario es la expresión de genes en patrones espacio-temporales específicos, regulada por la acción de factores de transcripción y por la posición de la célula a lo largo de los tres ejes del embrión. Esto implica que la célula reconoce la posición en el espacio para ejecutar el patrón de desarrollo que le corresponde.
La secreción de una substancia, denominada morfógeno y sudifusión paulatina en el espacio circundante, para formar un gradiente de concentración, proporciona información posicional para la diferenciación del embrión1⁠. El morfógeno se une a un receptor de membrana plasmática de un grupo de células que transduce la señal al citoplasma y al núcleo, donde induce la regulación de la expresión de determinados genes. La respuesta celular es dependiente de laconcentración local de morfógeno, lo que implica que células distantes al punto de producción del morfógeno, detectan menores concentraciones de este2⁠.
Los morfógenos son moléculas orgánicas producidas y secretadas por un grupo de células embrionarias y difunden para actuar sobre otras células o tejidos distantes3⁠. Un morfógeno debe: 1) ser producido por una fuente localizada, 2) ser una moléculade señalización que se presente en el momento correcto del desarrollo, 3) formar un gradiente de concentración en función de la distancia, 4) provocar una respuesta celular directa, es decir que la célula que se encuentra en el gradiente debe expresar receptores, activarlos y producir una respuesta de manera dosis-dependiente y 5) esta respuesta debe ser de dos o más tipos distintos, por ejemplo;la expresión de genes diferentes1⁠. Los candidatos mas fuertes a ser morfógenos son los miembros de la familias del factor de crecimiento transformante β (TGFβ) , Hedgehog (Hh) y Wnt4⁠. Pero ¿Cómo los morfógenos establecen o interpretan el gradiente?. Veamos algunos casos a continuación.
Formación del gradiente
Los gradientes de morfógenos se establecen a concentraciones extremadamente bajas(10-11 M). En algunos casos se pueden mostrar mediante la fusión con la proteína verde fluorescente o la peroxidasa de rábano, en otros se debe detectar mediante la distribución de ARN mensajero, la velocidad de liberación de la proteína, la tasa a la que se extiende en los alrededores y su estabilidad. También es necesario conocer si el gradiente se forma con el morfógeno activo o por suactivación durante o después de la formación del gradiente, la complejidad de este problema se ejemplifica claramente con la molécula Hedgehog (Hh) que experimenta una escisión por una endonucleasa y la adición de una molécula de colesterol para que sea activa completamente1⁠.
Los mecanismos de establecimiento del gradiente de morfógenos más comunes son: 1) producción localizada y difusión, 2)expresión uniforme del morfógeno y en gradiente de un inhibidor que impida la unión del morfógeno a su receptor, 3) endocitosis progresiva y 4) degradación progresiva del morfógeno. Por ejemplo, el gradiente de la proteína de la morfogénesis del hueso (BMP, por sus siglas en inglés) en embriones de vertebrados, está determinado principalmente por un gradiente opuesto de la proteasa xolloid. También,durante el desarrollo del disco del ala de Drosophila, el gradiente de Wingless (Wg) entre las regiones anteriores y posteriores, resultan de un gradiente de endocitosis y degradaciòn del mismo WG.
El morfógeno se transmite a través de su campo por: 1) difusión en la matriz extracelular, 2) internalización y reemisión secuencial de célula a célula y 3) comunicación por citonemas. El uso de...