inhibidores de proteasas
Páginas: 6 (1346 palabras)
Publicado: 16 de diciembre de 2013
Inhibidores de proteasas
Son principalmente usados en el tratamiento del sida, este virus requiere, la ruptura proteolitica de unas proteínas precursoras (Pr 55 y Pr 160) para dar proteínas virales fundamentales. Esta hidrólisis esta catalizada por la enzima viral denominada proteasa VIH-1.
En el tratamiento contra el sida, se han incorporado en los últimos años inhibidores de estaenzima, una proteinasa de aspartico cuya estructura de rayos X se conoce, que produce unas roturas especificas en ciertas proteínas virales para originar partículas virales con capacidad infecciosa.
La proteasa VIH-1 es una proteasa de aspartico dimera que actua activando una molécula de agua desde los dos residuos de acido aspartico al lugar de ruptura del sustrato, creando inicialmente unintermedio tetraédrico.
Muchos inhibidores de proteasas se han desarrollado incorporando una subestructura que mimetiza la porcion P1-P1`, que corresponde al enlace peptídico del sustrato que experimenta la hidrólisis, frecuentemente un enlace Tyr(Phe)-Pro, pero que no sea hidrolisable.
Un fármaco contra el SIDA inhibidor de proteasa HIV-1 no debe de inhibir apreciablemente otras aspartilprteasashumanas importantes, como la renina ya que apareceran importantes efectos secundarios.
Existen varios inhibidores aprovados por la FDA en estados unidos, y tambien en Europa que son peptidomimeticos o pseudopeptidos analogos del estado de transición de tipo hidroxietilamina e hidroxietileno, el mesilato de saquinavir, el ritonavir, el sulfato de indinavir y el mesilato de nelfinavir, estandootros en la etapa de desarrollo clinico.
Estos fármacos interactuan principalmente con los fármacos que e metabolizan atraves del citocromo P-450
Fármacos mas representativos
Saquinavir
Principalmente lo encontramos en forma de capsulas de gelatina dura (sauinavir-CGD),
Fue el primer inhibidor de la proteasa disponible para el tratamiento de la infeccion por elVIH. El saquinavir CGD tiene una baja biodisponibilidad oral por ello se ha creado una nueva formulacion en forma de capsulas de gelatina blanda (saquinavir-CGB) la cual alcanza concentraciones plasmaticas 8 veces mas altas.
Mecanismo de accion
Es un inhibidor de la proteasa VIH-1 y del VIH-2, que impide la rotura especifica de las poliproteinas codificadas por los genes gag y pol del VIH.De esta forma previene la formación de viriones maduros y se reduce la replicación viral. A diferencia de los analogos de nucleosidos, el saquinavir actua directamente sobre su enzima virica. Sin requerir para ello la activacion metabolica, lo que amplia su eficacia potencial en las celulas que se encuentran en reposo. In Vitro se producen dos mutaciones de resistencia la G48V y L90M de las cualesla G48V es la mas resistente.
ADME
Su concentración plasmatica se alcanza 3-4 horas, tiene un grado de union a las proteinas muy elevado (98%) se distribuye extensamente en los tejidos corporales mientras que sus niveles en LCR son bajos en comparación con los niveles sanguineos.
Se metaboliza rapidamente en el higado en derivados activos monohidroxilados y dihidroxilados, el 90% de sumetabolismo es hepatico mediado por la isoenzima 3A 4 del citocromo P-450 (CYP3A4).
Su eliminación del saquinavir es predominantemente no renal el 88% se elimina por las heces y el 1% se elimina por la orina.
Reacciones adversas
Generalmente se tolera bien pudiendose presentar diarreas (12-20%) nauseas (11-18%) molestias abdominales (9%) despesia (8%) y flatulencia (6%) tambien se hadescrito hepatotoxicidad aunque no esta comprobada
Ritonavir
El ritonavir es un inhibidor peptidomimetico de la proteasa virica
Mecanismo de accion
es un potente inhibidor de la proteasa VIH-1 y VIH-2. este bloquea la escisión de los precursores de las proteinas gag y gag-pol en las celulas infectadas por el VIH dando como resultado la formación de viriones...
Son principalmente usados en el tratamiento del sida, este virus requiere, la ruptura proteolitica de unas proteínas precursoras (Pr 55 y Pr 160) para dar proteínas virales fundamentales. Esta hidrólisis esta catalizada por la enzima viral denominada proteasa VIH-1.
En el tratamiento contra el sida, se han incorporado en los últimos años inhibidores de estaenzima, una proteinasa de aspartico cuya estructura de rayos X se conoce, que produce unas roturas especificas en ciertas proteínas virales para originar partículas virales con capacidad infecciosa.
La proteasa VIH-1 es una proteasa de aspartico dimera que actua activando una molécula de agua desde los dos residuos de acido aspartico al lugar de ruptura del sustrato, creando inicialmente unintermedio tetraédrico.
Muchos inhibidores de proteasas se han desarrollado incorporando una subestructura que mimetiza la porcion P1-P1`, que corresponde al enlace peptídico del sustrato que experimenta la hidrólisis, frecuentemente un enlace Tyr(Phe)-Pro, pero que no sea hidrolisable.
Un fármaco contra el SIDA inhibidor de proteasa HIV-1 no debe de inhibir apreciablemente otras aspartilprteasashumanas importantes, como la renina ya que apareceran importantes efectos secundarios.
Existen varios inhibidores aprovados por la FDA en estados unidos, y tambien en Europa que son peptidomimeticos o pseudopeptidos analogos del estado de transición de tipo hidroxietilamina e hidroxietileno, el mesilato de saquinavir, el ritonavir, el sulfato de indinavir y el mesilato de nelfinavir, estandootros en la etapa de desarrollo clinico.
Estos fármacos interactuan principalmente con los fármacos que e metabolizan atraves del citocromo P-450
Fármacos mas representativos
Saquinavir
Principalmente lo encontramos en forma de capsulas de gelatina dura (sauinavir-CGD),
Fue el primer inhibidor de la proteasa disponible para el tratamiento de la infeccion por elVIH. El saquinavir CGD tiene una baja biodisponibilidad oral por ello se ha creado una nueva formulacion en forma de capsulas de gelatina blanda (saquinavir-CGB) la cual alcanza concentraciones plasmaticas 8 veces mas altas.
Mecanismo de accion
Es un inhibidor de la proteasa VIH-1 y del VIH-2, que impide la rotura especifica de las poliproteinas codificadas por los genes gag y pol del VIH.De esta forma previene la formación de viriones maduros y se reduce la replicación viral. A diferencia de los analogos de nucleosidos, el saquinavir actua directamente sobre su enzima virica. Sin requerir para ello la activacion metabolica, lo que amplia su eficacia potencial en las celulas que se encuentran en reposo. In Vitro se producen dos mutaciones de resistencia la G48V y L90M de las cualesla G48V es la mas resistente.
ADME
Su concentración plasmatica se alcanza 3-4 horas, tiene un grado de union a las proteinas muy elevado (98%) se distribuye extensamente en los tejidos corporales mientras que sus niveles en LCR son bajos en comparación con los niveles sanguineos.
Se metaboliza rapidamente en el higado en derivados activos monohidroxilados y dihidroxilados, el 90% de sumetabolismo es hepatico mediado por la isoenzima 3A 4 del citocromo P-450 (CYP3A4).
Su eliminación del saquinavir es predominantemente no renal el 88% se elimina por las heces y el 1% se elimina por la orina.
Reacciones adversas
Generalmente se tolera bien pudiendose presentar diarreas (12-20%) nauseas (11-18%) molestias abdominales (9%) despesia (8%) y flatulencia (6%) tambien se hadescrito hepatotoxicidad aunque no esta comprobada
Ritonavir
El ritonavir es un inhibidor peptidomimetico de la proteasa virica
Mecanismo de accion
es un potente inhibidor de la proteasa VIH-1 y VIH-2. este bloquea la escisión de los precursores de las proteinas gag y gag-pol en las celulas infectadas por el VIH dando como resultado la formación de viriones...
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