Inmunologia

Las células B son requeridas en ratones con Deficiencia de Regulación Autoinmune (AIRE) para desarrollar Autoinflamación multi-órgano: Un enfoque terapéutico para pacientes con Poliendocrinopatía Autoinmune con Candidiasis y Distrofia Ectodérmica (APECED)

La deficiencia de células B protege a los ratones contra su autoinmunidad característica
Para investigar la contribución de las células Ben la patología autoinmune que desarrollan los ratones con el gen Aire knockout, introdujimos mutaciones que ocasionan un severo bloqueo en la diferenciación de las células B. Primero cruzamos ratones Aire -/- con ratones deficientes de células B (μMT) -/-, cuya diferenciación de células B se detuvo en el estadio de célula Pre B debido a un dominio transmembranal mutado en el receptor desuperficie de la Ig M. Los ratones Aire -/- μMT -/- de la segunda generación filial fueron monitoreados por 20 semanas y luego se observaron los cortes histológicos de diversos órganos para cuantificar la severidad de la enfermedad respecto a la intensidad de los infiltrados inflamatorios, además del número de órganos afectados en cada ratón. Como se esperaba, los ratones Aire -/- desarrollaron fuerteinflamación en diversos órganos; por el contrario, los infiltrados de los ratones μMT -/-, fueron débiles. Como se muestra en la figura 1C, la retina siempre estuvo intacta en los ratones con la doble mutación (Aire -/- μMT -/- ), lo cual fue significativamente diferente a lo encontrado en los ratones Aire -/- (p=0.01). La inflamación en glándulas salivares (p=0.00001) y órganos reproductivos(p=0.04) también fue significativamente menor en ausencia de células B. Mientras que se observó una disminución en la inflamación de estómago, páncreas e hígado en los ratones que carecían de células B, esto no alcanzó significancia estadística (p=0.07, 0.05 y 0.08 respectivamente). Estos resultados sugieren que la infiltración de diferentes órganos se basa en la participación de las células B en algúnmomento del proceso autoinmune.
Reportes previos han revelado la posibilidad de que la ausencia de células B simplemente retrasa la aparición de la autoinmunidad. Dado el curso prologado de la enfermedad en los ratones Aire -/- y una mezcla de antecedentes genéticos, hemos tratado de evitar este potencial problema desarrollando una cruza similar en ratones diabéticos no obesos (NOD), donde ladeficiencia de Aire resulta en una enfermedad autoinmune temprana y severa, con pérdida de la mayoría de los animales entre la 5 y 15 semana de edad. La inflamación multiórgano es siempre amplia en esta cepa, con pancreatitis exocrina y destrucción completa del parénquima pancreático dominando la patología.
La severidad de la inflamación difiere grandemente entre los ratones NOD Aire -/- μMT-/- yratones Aire -/- (Fig 2 A-C). Dentro de un determinado órgano, el mismo tejido fue infiltrado, pero a menudo con cambios en la severidad y organización de la infiltración celular; en general, los ratones Aire -/- μMT-/- tuvieron un infiltrado modesto y difuso, en lugar de la masa compacta de células infiltradas usual de los ratones con deficiencia Aire -/-. Así como los casos de los ratones de lasegunda generación filial, los ojos siempre fueron sanos en los ratones NOD Aire -/- μMT-/-, las glándulas salivares y el páncreas también tuvieron una mediana inflamación en los ratones NOD que carecían de células B. mientras que los ratones con antecedentes de NOD Aire knockout desarrollaron una enfermedad severa y gradualmente murieron, todos los ratones NOD con la mutación Aire -/- que ademáseran deficientes de células B mantuvieron su peso y sobrevivieron las 20 semanas de vida. (Fig 2D).
De esta manera, los ratones con células B deficientes estaban sustancialmente protegidos de la inflamación crónica provocada por la ausencia de Aire. Nos preguntamos si la enfermedad residual en los ratones Aire -/- μMT-/- podría reflejar un bloqueo incompleto en la diferenciación de las células...