isoxazol
Páginas: 6 (1331 palabras)
Publicado: 5 de noviembre de 2013
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
QUÍMICA ORGÁNICA HETEROCÍCLICA
Equipo 1:
*Alcántara Martínez Karla
*Mata Maldonado Jesús
*Zúñiga Domínguez Jonathan Alejandro
“3-Imidazo[1,2-a]piridina-3-yl- 4-(1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino- [6,7,1-hi]indol-7-l)pirrol-2,5-diones como inhibidores altamente selectivos y potentes de la glicógeno sintetasa cinasa-3”Resumen.
La diabetes mellitus tipo 2 o no insulinodependiente comprende el 90% de todos los casos de diabetes. Se caracteriza por la imposibilidad del organismo de responder de forma efectiva a la insulina secretada por el páncreas (resistencia a la insulina). La glicógeno sintetasa cinasa-3 (GSK3) fue identificada hace 20 años como una de las muchas cinasas que fosforilan a la glicógeno sintetasa(GS) que es la enzima que cataliza el último paso en la síntesis de glicógeno, dicha fosforilación inhibe la acción de la GS. Se ha demostrado que la señalización del receptor de insulina inactiva la GSK3 a través de la fosforilación vía AKT en la serina número 9 en el extremo amino terminal de GSK3. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de GSK3 tengan los mismos efectos que la insulina,tales como su capacidad para activar la glucógeno sintasa y estimular la conversión de la glucosa en glucógeno, lo que reduciría la glucosa en plasma.
La síntesis de los inhibidores es como sigue: El 1,7-azaannulado indol puede ser preparado en 4 pasos iniciando con el apropiado sustituyente 7-formilindol. Se genera un aminoalcohol por aminacion reductiva con etanolamina y Pd/C que puede serprotegido como el derivado BOC. Activación del alcohol con cloruro de mesilo seguido de una ciclación, el tratamiento con cloruro de oxalilo y metanol genera el oxalato que es acoplado con una acetamida o bajo condiciones básicas para generar el BAM del BOC que permite la incorporación de grupos acilo para generar los compuestos 7-12. El 5-fluoruro-7 formilindol requerido para la síntesis del compuesto12 es preparado via dos pasos usando la síntesis de indoles de Bartoli. La 6-metilimidazolpiridina requerida para preparar el compuesto 9 se prepara en dos pasos iniciando con el 2-amino-5-metilpiridina.
La inhibición de la GSK3 por los compuestos 7-12 fue determinada por ensayos celulares y bioquímicos. Todos los compuestos son potentes inhibidores de la GSK3-B en un rango de 1 a 5 nm para elensayo bioquímico pero aun así es muy baja su actividad comparada con la estaurosporina (inhibidor estándar de la cinasa a 56nM).
Los inhibidores fueron sometidos a un panel de diversas cinasas para probar su selectividad, encontrándose que todos son altamente selectivos para la GSK3. Las reacciones cruzadas más comunes ocurren con las cinasas dependientes de ciclina cdk2, cdk4 y con laPKCBII.
Finalmente los compuestos fueron sometidos a pruebas in vivo en ratas diabéticas tipo Zucker, se les administro una dosis de 10mg/Kg, se midieron los niveles plasmáticos de glucosa 4horas después y se les comparó con un grupo de ratas administradas con insulina para determinar el porcentaje de reducción de glucosa siendo los valores por encima del 58% y el compuesto 10 el de mayorefectividad.
Por tanto dichos compuestos sintetizados (7-12) tienen un alto grado de selectividad contra la serina/treonina/tirosina cinasas en especial para la GSK3 y la consecuente reducción de glucosa en sangre
Crítica.
El artículo describe con mucha precisión todos los pasos y reactivos empleados en la síntesis de nuevos compuestos capaces de inhibir la GSK3. Los esquemas ilustran de una buenaforma con fórmulas desarrolladas todo el proceso lo cual permite ir revisando paso a paso la síntesis y su perfecta comprensión, lo cual es ideal para nosotros que como estudiantes recientes en el tema no tenemos mucho conocimiento y nos ayuda a reforzar lo aprendido en clase.
Nos pareció muy interesante además por la parte de los estudios que se le realizaron a los compuestos sintetizados...
FACULTAD DE QUÍMICA
QUÍMICA ORGÁNICA HETEROCÍCLICA
Equipo 1:
*Alcántara Martínez Karla
*Mata Maldonado Jesús
*Zúñiga Domínguez Jonathan Alejandro
“3-Imidazo[1,2-a]piridina-3-yl- 4-(1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino- [6,7,1-hi]indol-7-l)pirrol-2,5-diones como inhibidores altamente selectivos y potentes de la glicógeno sintetasa cinasa-3”Resumen.
La diabetes mellitus tipo 2 o no insulinodependiente comprende el 90% de todos los casos de diabetes. Se caracteriza por la imposibilidad del organismo de responder de forma efectiva a la insulina secretada por el páncreas (resistencia a la insulina). La glicógeno sintetasa cinasa-3 (GSK3) fue identificada hace 20 años como una de las muchas cinasas que fosforilan a la glicógeno sintetasa(GS) que es la enzima que cataliza el último paso en la síntesis de glicógeno, dicha fosforilación inhibe la acción de la GS. Se ha demostrado que la señalización del receptor de insulina inactiva la GSK3 a través de la fosforilación vía AKT en la serina número 9 en el extremo amino terminal de GSK3. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de GSK3 tengan los mismos efectos que la insulina,tales como su capacidad para activar la glucógeno sintasa y estimular la conversión de la glucosa en glucógeno, lo que reduciría la glucosa en plasma.
La síntesis de los inhibidores es como sigue: El 1,7-azaannulado indol puede ser preparado en 4 pasos iniciando con el apropiado sustituyente 7-formilindol. Se genera un aminoalcohol por aminacion reductiva con etanolamina y Pd/C que puede serprotegido como el derivado BOC. Activación del alcohol con cloruro de mesilo seguido de una ciclación, el tratamiento con cloruro de oxalilo y metanol genera el oxalato que es acoplado con una acetamida o bajo condiciones básicas para generar el BAM del BOC que permite la incorporación de grupos acilo para generar los compuestos 7-12. El 5-fluoruro-7 formilindol requerido para la síntesis del compuesto12 es preparado via dos pasos usando la síntesis de indoles de Bartoli. La 6-metilimidazolpiridina requerida para preparar el compuesto 9 se prepara en dos pasos iniciando con el 2-amino-5-metilpiridina.
La inhibición de la GSK3 por los compuestos 7-12 fue determinada por ensayos celulares y bioquímicos. Todos los compuestos son potentes inhibidores de la GSK3-B en un rango de 1 a 5 nm para elensayo bioquímico pero aun así es muy baja su actividad comparada con la estaurosporina (inhibidor estándar de la cinasa a 56nM).
Los inhibidores fueron sometidos a un panel de diversas cinasas para probar su selectividad, encontrándose que todos son altamente selectivos para la GSK3. Las reacciones cruzadas más comunes ocurren con las cinasas dependientes de ciclina cdk2, cdk4 y con laPKCBII.
Finalmente los compuestos fueron sometidos a pruebas in vivo en ratas diabéticas tipo Zucker, se les administro una dosis de 10mg/Kg, se midieron los niveles plasmáticos de glucosa 4horas después y se les comparó con un grupo de ratas administradas con insulina para determinar el porcentaje de reducción de glucosa siendo los valores por encima del 58% y el compuesto 10 el de mayorefectividad.
Por tanto dichos compuestos sintetizados (7-12) tienen un alto grado de selectividad contra la serina/treonina/tirosina cinasas en especial para la GSK3 y la consecuente reducción de glucosa en sangre
Crítica.
El artículo describe con mucha precisión todos los pasos y reactivos empleados en la síntesis de nuevos compuestos capaces de inhibir la GSK3. Los esquemas ilustran de una buenaforma con fórmulas desarrolladas todo el proceso lo cual permite ir revisando paso a paso la síntesis y su perfecta comprensión, lo cual es ideal para nosotros que como estudiantes recientes en el tema no tenemos mucho conocimiento y nos ayuda a reforzar lo aprendido en clase.
Nos pareció muy interesante además por la parte de los estudios que se le realizaron a los compuestos sintetizados...
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