La Importancia De La Especiación y Anclaje Molecular, La Mangiferina Como Un Caso De Ejemplo

Article

J. Mex. Chem. Soc. 2008, 52(1), 78-87 © 2008, Sociedad Química de México ISSN 1870-249X

Molecular Speciation Effect on Docking and Drug Design. A Computational Study for Mangiferin, a Carbohydrate-Polyphenol Bioconjugate as a Test Case
Berenice Gómez-Zaleta,1,2 * Claudia Haydée González-De la Rosa,1 Gerardo Pérez-Hernández,1,2 Hiram I. Beltrán,1 Felipe Aparicio,1,2 AlbertoRojas-Hernández,2 and Arturo Rojo-Domínguez1,2 *
1 Departamento

de Ciencias Naturales. Universidad Autónoma Metropolitana. Unidad Cuajimalpa. Pedro Antonio de los Santos 84. Col. San Miguel Chapultepec. 11850 México, D.F. E-mail: ard@xanum.uam.mx. 2 Departamento de Química. Universidad Autónoma Metropolitana. Unidad Iztapalapa. San Rafael Atlixco 186. Col. Vicentina, 09340 México, D.F. Recibido el 3de octubre del 2007; aceptado el 21 de febrero del 2008
Abstract. A study to evaluate the effect of molecular speciation considering methodologies to assign partial charges and conformational search processes for a docking test was made with mangiferin (MGF). This compound was selected as a model to explore speciation effects on drug design due to the speciation studies previously performed, andbecause it is a bioconjugate containing carbohydrate and polyphenolic xanthonoid groups, both moieties important as potential-drug candidates. PEOE (Partial Equalization of Orbital Electronegativity) resulted the best method to assign partial charges, with a good compromise between precision and computational cost, among different Classical Molecular Force Fields and Quantum Mechanics methods thatwere compared with Density Functional Theory calculations as the reference methodology. The number of conformations in energy minima showed to be extremely dependent upon partial charge assignation, as well as their geometry. In docking simulations of MGF on albumin drug-site 1, it was showed the relevance of choosing the properly expected chemical species for the pH value of interest sinceneutral MGF or deprotonated at the hydroxyl group on position 1 results in orientations significantly different from those predicted for the species deprotonated at the hydroxyl group on position 6, which is the predominant deprotonation site in accordance with the speciation study. The first two species present a tendency to expose the carbohydrate region to solvent occupying the same region in thebinding site, while the molecule deprotonated in position 6 exhibits a preference for a different region of the site with its xanthonoid moiety exposed. Carbohydrate-polyphenol bioconjugates, such as MGF combine two types of bioactive molecules being both important as leaders for drug design. Keywords: Xanthonoids, conformational search, molecular recognition, drug design, speciation. Resumen. Serealizó un estudio para evaluar la importancia de la especiación química para asignar cargas parciales a moléculas mediante diversas metodologías y su aplicación en procesos de búsqueda conformacional para pruebas de acoplamiento molecular proteínaligando. Estos efectos impactan en el diseño de fármacos y como caso particular se ha tomado a la mangiferina (MGF) como molécula modelo del tipobioconjugado, tanto de glicósidos como de xantonoides, ya que ambos tipos de moléculas tienen potencial farmacológico. Las cargas parciales obtenidas por la teoría de funcionales de la densidad se utilizaron como referencia para comparar con otros métodos de asignación basados en campos de fuerza moleculares o en mecánica cuántica. El método PEOE (siglas en inglés de Equilibración Parcial deElectronegatividades Orbitales) fue el que tuvo mejores resultados, con un buen compromiso entre bajo costo computacional y precisión. Por su parte, tanto el número de conformaciones de baja energía como la geometría de cada una de ellas demostraron ser extremadamente dependientes del esquema de asignación de carga parcial. En las simulaciones de acoplamiento molecular para la MGF en el sitio 1 de albúmina se...