Los dos modelos estados del receptor de activacion.

The two-state model of receptor activation

Introducción
Se ha visto que la activación de un receptor por un agonista causa un cambio conformacional del receptor. Por lo tanto, esto nos lleva a pensar que debe haber dos estados del receptor, cerrado y abierto.
Durante años se ha visto que el receptor puede producir una respuesta bioquímica en ausencia de agonista. Esto es lo que se llamaactividad constitutiva del receptor.
Otra característica observada, es que puede haber agonistas inversos que produzcan una disminución de la curva de concentración-efecto del agonista, en vez del habitual ascenso que vemos en el agonista. Pero existen muchas más posibilidades, desde un agonista total y parcial hasta un agonista inverso parcial o total.
También hay datos que nos indican que losagonistas tienen más afinidad al estado activo mientras que los agonistas inversos la tienen sobre el estado inactivo. En el caso de los antagonistas tienen la misma preferencia tanto para un estado como para otro.

El modelo de los dos estados se basa en que cuando el agonista interacciona con el receptor, hay un desplazamiento hacia un estado o el otro. Si el agonista tiene más afinidad por elestado activo del receptor será un agonista, en cambio, si tiene más afinidad por el estado inactivo, hablaremos de un agonista inverso. Esto es lo que se puede observar en la imagen de la derecha, donde observamos que:
- R representa el receptor inactivado
- R* es el receptor en estado activado
- L es el equilibrio entre los dos estados en ausencia de
ligando
- A es el agonista.- KA y KA* son las constantes de equilibrio de disociación
que nos determinan la afinidad para los dos diferentes
estados.


Predicción del modelo de los dos estados
Si asumimos que el efecto es directamente proporcional a la concentración de receptores activos (fR*), podemos obtener una curva que nos relacione el agonista y el efecto.
En este caso, podemos ver la relaciónentre la concentración del agonista y la concentración de receptores activados.
La parte izquierda de la curva nos representa el desplazamiento hacia mayores concertaciones de receptores inactivos. En cambio, la parte más alta de la curva (parte derecha) nos indica un desplazamiento del equilibrio hacia receptores activados
Los puntos medios indican la afinidad aparente del ligando (Kapp).Afinidad y eficacia
Para determinar los efectos producidos al variar la ratio KA y KA* se puede hacer cogiendo 6 ligandos que actúan sobre el mismo receptor en la misma célula o tejido, con una relación R:R* de 1:1 ,y ver qué ocurre. En este caso, además, KA se mantuvo constante, pero KA* se varió, con lo que la afinidad relativa por el recetor era 50 veces más por la forma activa y 10 por la formainactiva.


Al realizar este experimento, se observó que a medida que KA* iba aumentando, los agonistas cambiaban de tener alta afinidad a ser agonistas inversos con baja afinidad

Eficacia
Para determinar la eficacia debemos tener en cuenta que:
Si KA: KA* es mayor que 1, el ligando se comporta como un agonista
Si KA: KA* es igual a 1, se dice que el ligando es silencioso, es decir queno produce efecto de agonista, con lo cual, representa un antagonista competitivo (igual afinidad por los dos estados)
Si KA: KA* es inferior a 1, el ligando se comporta como un antagonista.

Por lo tanto, el grado de efecto del agonista depende de la ratio KA: KA*. Pero como que la ratio KA: KA* es una cantidad dependiente del ligando (determina la magnitud y dirección del agonista), sepuede decir que depende de la eficacia intrínseca (capacidad para que se produzca el efecto una vez se ha unido el agonista).

Afinidad
Para determinar la afinidad, debemos tener en cuenta que:
Si KA: KA* es mayor que 1, la Kapp se acerca a KA*.
Si KA: KA* es menor que 1, la Kapp se acerca a KA.
Esto se produce, ya que el agonista prefiere R*, con lo cual su unión dependerá de su constante...