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Capítulo 5
MAPEO E IDENTIFICACION DE
GENES EN TRASTORNOS
MONOGENICO
y
Pérez Badillo Perla Jusset

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La identificación del gen asociado con un trastorno heredado debido a un
solo gen (monogénico), así como el disponer de una aplicación para el
diagnostico clínico inmediato permitirá el conocimiento de la base del
desarrollo de la patología con la perspectiva deposibles intervenciones
terapéuticas.
El desarrollo de las técnicas de DNA recombinante en la década de 1980
permitió las estrategias de mapeo físico y condujo a un nuevo enfoque, la
clonación posicional.
Los primeros éxitos notables fueron la identificación del gen de la distrofia
( mutado en la distrofia muscular de Duchenne), el gen regulador
transmembrana de la fibrosis quística y elgen del retinoblastoma.
El paso común en todos los métodos para identificar los genes de las
enfermedades humanas es llegar al gen candidato.
Los genes candidatos pueden ser sugeridos por modelos animales de la
enfermedad o por homología, ya sea con un gen humano parálogo o con
un gen ortólogo.
Es posible tambien encontrar nuevos genes de las enfermedades
buscando en las bases de datosgenéticas, es decir, “in silico” .

La escala de tiempo
Para identificar los
genes de las
enfermedades
humanas se ha
reducido
espectacularmente
desde un periodo de
años.

• Identificación de los genes responsables de las
enfermedades humanas de forma
independiente
Antes de las técnicas de mapeo genético los primeros genes de enfermedades
se identificaron por el conocimiento delproducto proteína.

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CLONACION FUNCIONAL

Consiste en la identificación del gen de una enfermedad humana por el
conocimiento de su producto proteína.
La dificultad radica en la degeneración del código genético , aunque se puede
diseñar un oligonucleótido degenerado que incluya bases variables.
Una estrategia alternativa consiste en generar un anticuerpo a la proteína,
que se utiliza entoncespara revisar una genoteca de expresión de cDNA.

• Utilización de modelos animales
El reconocimiento de características fenotípicas como el del ratón hace que
La clonación del gen en el organismo modelo pueda llevar a una identificación
mas rápida del gen responsable en el ser humano. Un ejemplo fue el mapeo
del gen responsable del trastorno hereditario de la pigmentación y la sorderaconocido como síndrome de Waardenburg en el brazo largo del cromosoma 2
humano.
Esta región del cromosoma 2 es homologa con la región del cromosoma 1 del
ratón al cual se ha asignado el mutante pigmentario murino conocido como
Splotch. El mapeo del gen murino Pax3 en esta región sugirió que era un gen
candidato posicional para el trastorno.
La identificación de mutaciones en PAX3, el homologohumano, lo confirmo
como el gen responsable del síndrome de Waardenburg.

• Mapeo de los trastornos por repetición de
trinucleotidos.
Un numero creciente de enfermedades humanas son atribuibles a las
expansiones por repetición de trinucleotidos, en particular las
expansiones por repeticiones CAG. Se ha desarrollado un método que
busca nuevas expansiones por repetición de trinucleotidos enel DNA
genómico en los pacientes afectados.

• Clonación posicional
Consiste en la identificación de un gen de la enfermedad por su
localización en el genoma humano sin conocimiento previo de su función,
se ah descrito también como genética inversa.

• Análisis de Ligamento
El mapeo genético o análisis de ligamento, se basa en las distancias
genéticas, que se miden en centimorgans (cM).Una distancia genética de
1 cM es la distancia entre dos genes que muestran un 1% de
recombinación, es decir, en el 1 % de las meiosis los genes no se
coheredaran y es equivalente a aproximadamente a 1Mb.
Puede realizarse para una sola gran familia o para múltiples familias.
La utilización de marcadores genéticos localizados por todo el genoma se
describe como una exploración de todo el...