Mecanismos hormonales

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EL SISTEMA DE LA ADENILATO CICLASA Y LA PROTEÍNA QUINASA A

Buena parte de las hormonas reconocidas por receptores transmembrana de 7 hélices opera por este mecanismo, mediante el que la hormona, primer mensajero extracelular, da lugar a un segundo mensajero intracelular, el 3’,5’-AMP cíclico, abreviadamente, AMPc, gracias a una serie de interacciones en la membrana en las que participan elreceptor hormonal, el sistema de proteínas G y la enzima adenilato ciclasa.

En ausencia de la hormona, el receptor está libre, Gα se encuentra unida a GDP y la adenilato ciclasa está inactiva. Cuando la hormona se une al receptor, los cambios de conformación de éste y los que se inducen sobre Gβ hacen que las subunidades β y γ se separen de Gα . Con ello, Gβ deja de inhibir la Gα , lo cualposibilita que G α capte GTP del espacio intracelular, sustituyendo al GDP previamente unido, que se libera. La formación del complejo de Gα con GTP es responsable de la activación de la enzima adenilato ciclasa, situada en la membrana y, por tanto, de la producción intracelular de AMPc, a partir de ATP. En los mamíferos, la enzima adenilato ciclasa comprende dos cajas transmembranales de seis motivos,con un dominio citosólico catalítico enlazable a ATP. Su Km, hacia el ATP es muy baja, por lo que la disponibilidad intracelular del ATP no suele ser problema para su actuación. En cualquier caso, la activación de la adenilato ciclasa está acotada temporalmente, ya que la subunidad GαGTP expresa pronto una actividad GTPasa que, al hidrolizar el GTP, conduce a la forma inicial Gα-GDP y, con ello, ala mactivación de las proteínas G y de la adenilato ciclasa. Esto es muy conveniente para que la acción de una hormona se acote en el tiempo.

En cuanto al AMPc, generado por la adenilato ciclasa, activa, a su vez, la enzima tetramérica proteína quinasa dependiente del AMPc, proteína quinasa A (PKA), de modo que, cuando las subunidades reguladoras se enlazan a moléculas del AMPc, lassubunidades catalíticas resultan activadas.

La PKA activa actúa sobre sustratos proteínicos importantes en procesos reguladores, catalizando la fosforilación de los aminoácidos alcohólicos serina y treonina, para lo que es necesario el suministro de energía y la cesión de un fosfato, ambas cosas realizadas merced al otro sustrato, el ATP, que se transforma en ADP. Otros sistemas enzimáticos tambiénregulables, las proteínas fosfatasas, catalizan la desfosforilación hidrolítica de las formas fosforiladas de las proteínas hasta sus formas desfosforiladas. Lo realmente importante es que el proceso fosforilación/desfosforilación suele ser responsable de la actividad (o no actividad) biológica de la proteína regulada.

La desactivación del AMPc por hidrólisis hasta 5’-AMP se cataliza por la enzimafosfodiesterasa, cuya actividad puede, a su vez, estar regulada por hormonas (insulina), iones (calcio) o metabolitos (cafeína, teofilina, etc.).

En resumen, con el mecanismo expuesto, la señal extra-celular del primer mensajero, la hormona, se transduce y amplifica en forma de otra señal intracelular, el AMPc o segundo mensajero, que es un nucleótido adenílico con estructura fosfodiéster, cuyaactuación regula el grado de fosforilación y la actividad biológica de ciertas proteínas importantes.

Algunas hormonas actúan sobre sistemas de proteínas G que, en lugar de activar, inhiben la adenilato ciclasa, con lo que se enriquecen las posibilidades hormonales de control. Así, en el caso de la adrenalina, los receptores β-adrenérgicos son activadores, mientras que los α2-adrenérgicos soninhibitorios. Para aumentar estas amplias posibilidades de regulación, hay que destacar que, también los niveles del nucleótido 3’,5’-GMP cíclico, GMPc, están sujetos a mecanismos de control parecidos a los existentes para el AMPc, con la existencia, por tanto, de proteínas quinasas dependientes de GMPc, las PKG, de fosforilaciones, desfosforilaciones, etc. Este sistema tiene importancia por sí...
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