Metabolismo de hemo, purinas y pirimidinas

Metabolismo del Hemo, purinas y pirimidinas.

1.- Metabolismo del hemo.
El hemo, una ferroporfirina, es el grupo prostético de moléculas de gran importancia funcional llamadas hemoproteínas.
Entre ellas se encuentran la hemoglobina, encargada del transporte de oxigeno a la sangre; mioglobina, molécula de depósito de oxígeno en músculo; citocromos, agentes de transferencia de electrones, ydiversas enzimas como las catalasas, peroxidasas, etc.
El hemo está constituido por un ciclo tetrapirrólico derivado de protoporfirina III, con cuatro metilos en las posiciones 1, 3, 5 y 8, dos vinilos en las posiciones 2 y 4, y dos restos propionato en posiciones 6 y 7. Un átomo de hierro ferroso se une a los nitrógenos de los pirroles.

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El adulto normal produce alrededor de 300 mg dehemo por día para atender las necesidades de renovación de hemoproteínas en el organismo. Ochenta y cinco por ciento o más de la síntesis se realiza en las células precursoras de eritrocitos de la médula ósea y el resto en otros tejidos, principalmente en el hepático.

1.1. Biosíntesis del hemo.

El compuesto precursor, protoporfirina III, se sintetiza a partir de glicina y succinil-CoAen tres etapas:
A) Síntesis de ácido 5-aminolevulínico
B) Formación de porfobilinógeno.
C) Síntesis de protoporfirina.
D) Adición de un átomo de hierro ferroso.
El hemo se obtiene por adición de un átomo de hierro ferroso.

A) Síntesis de ácido 5-aminolevulínico.
Succinil-CoA y glicina forman ácido 5-aminolevulínico. El succinil-CoA es intermediario del ciclo de krebsgenerado en la etapa de descarboxilación de alfa-cetoglutarato. La glicina procede del fondo común de aminoácidos libres. La reacción es catalizada por 5-aminolevulinato sintasa, enzima mitocondrial dependiente del piridoxal fosfato y magnesio + 2. Inicialmente se forma alfa-amino-beta-cetoadipato, que se descarboxila para dar 5-aminolevulinato. El CO2 desprendido corresponde al carboxilo de laglicina.
La 5-aminolevulinato sintasa es el principal sitio de control de la síntesis de la porfirina. El producto final, hemo, ejerce acción alostérica inhibitoria sobre la enzima. Además el hemo, la hemoglobina y otras hemoproteínas, actúan como correpresores de la síntesis, lo cual produce rápida disminución de actividad, ya que la vida media de la enzima es muy corta (alrededor de una horaen hígado). La hipoxia (estado deficiente de oxígeno en la sangre), la eritropoyetina (hormona glucoproteica cuya función principal, es la regulación de la producción de glóbulos rojos de la sangre y con ello todos los procesos relacionados con la formación de energía por vía aeróbica.), algunas hormonas esteroides, fármacos barbitúricos (tipo de fármaco depresor que causa relajación y somnolencia)y alcohol, en cambio “inducen” la síntesis de 5-aminolevulinato sintasa.
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B) Síntesis de porfobilinógeno.
El 5-aminolevulinato, formado dentro de las mitocondrias, debe pasar al citosol para cumplir la segunda etapa, catalizada por 5-aminolevulinato deshidrasa, también llamada porfobilinógeno sintasa. Esta enzima citosólica contiene zinc +2 y grupos sulfhidrilo esenciales parasu actividad; por esta razón es sensible a reactivos de grupos SH, como metales pesados (plomo). El hemo actúa como inhibidor de la porfobilinógeno sintasa y también reprime la síntesis de la enzima.

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Dos moléculas de ácido 5-aminolevulínico reaccionan entre sí con pérdida de agua, para formar porfobilinógeno, compuesto que contiene el núcleo pirrol.

C) Formación deporfirina.
En esta etapa cuatro moléculas de porfobilinógeno forman el anillo tetrapirrólico de uroporfirinógeno.
Se elimina el grupo amino Terminal de la cadena lateral metilamina del porfobilinógeno y se forman puentes metileno (-ch2-) entre los pirroles. Se obtienen uroporfirinógenos I y III ; en el isómero I, las cadenas laterales acetato y propionato están dispuestas simétricamente,...