Metabolismo De Xenobioticos
El metabolismo de Xenobióticos
por los Organismos.
Reacciones de Fase I y de Fase II.
Teresa Donato
Centro de Investigación, Hospital La Fe
Xenobióticos y reacciones de biotransformación
Reacciones de Fase I
Reacciones de Fase II
Regulación del metabolismo de xenobióticos.
Influencia de factores exógenos y endógenos.
Inducción e inhibición.
Consecuencias clínicas.
Métodos deestudio del metabolismo de xenobióticos
1
Xenobióticos
Xenobióticos
Xenobióticos: Características químicas
Xenobióticos: Características químicas
• cadenas alquílicas • anillos aromáticos • halógenos
saturadas, insaturadas
Lipofílicos
• atraviesan con facilidad las membranas biológicas
• son excretados a baja velocidad
• se acumulan en compartimentos hidrofóbicos
2
Losxenobióticos en el organismo...
Los xenobióticos en el organismo...
acceden con relativa facilidad y son difícilmente
excretables
tienden a acumularse aumentado el riego de toxicidad
su eliminación requiere una transformación previa
en metabolitos más hidrosolubles y fácilmente
excretables
Las reacciones de biotransformación o
metabolización de xenobióticos...
...son los procesosenzimáticos a los que se ven
sometidos los xenobióticos en el organismo
tendentes, en general, a su eliminación y
neutralización
3
Reacciones de biotransformación
Reacciones de biotransformación
FASE 1
Oxidaciones, reducciones o hidrólisis que
convierten los xenobióticos en metabolitos más
polares.
FASE 2
Conjugación de los xenobióticos, o sus
metabolitos, con moléculas endógenaspolares.
Reacciones de biotransformación
Reacciones de biotransformación
xenobiótico
Fase I
metabolito
polar
Fase II
conjugado
EXCRECIÓN
4
Los enzimas de biotransformación...
Los enzimas de biotransformación...
metabolizan compuestos químicos diferentes
tienen baja especificidad de sustrato
son inducibles por xenobióticos
Fase I del metabolismo de xenobióticos
Fase Idel metabolismo de xenobióticos
Oxidación
Citocromo P-450
Flavin monooxigenasa
Alcohol deshidrogenasa
Aldehido deshidrogenasa
Xantina oxidasa
Reducción
Hidrólisis
Hidratación
Isomerización
Citocromo P-450
Esterasas
Epóxido hidratasa
Isomerasas
5
Metabolización de xenobióticos
Metabolización de xenobióticos
intestino
piel pulmón
riñón
reducción hidrólisisperoxidación
FMNoxidación
P450
Hígado
Tejidos de metabolización
Enzimas de fase I
Componentes del sitema citocromo P-450
Componentes del sistema citocromo P-450
Componentes del sitema citocromo P-450
NADPH
ee-
Citocromo
P450
reductasa
Fe
FMN
Citoplasma
FAD
P450
Citocromo
b5
Retículo endoplásmico
RH + O2 + NADPH+ H+
ROH + H2O + NADP+
6Reacciones de oxidación
Reacciones de oxidación
monooxigenasa
RH + NADPH + O2 + H+
ROH + NADP+ + H2O
oxidasa
NADPH + O2 +
H+
NADP+ + H2O2
peroxidasa
RH + LOOH
ROH + LOH
Mecanismo de catálisis
Mecanismo de catálisis
Substrato H
OH Substrato
Fe3+
P450
Substrato H
Fe3+
Fe3+
P450
OH Substrato
P450
H Substrato FeO3+
e-
Substrato H
Fe2+
P450P450
H2O
H Substrato
H+
FeOOH
P450
Substrato H
H+ e -
O2
Fe2+ O2
P450
7
Enzimas P450 en el hombre
Enzimas P450 en el hombre
Familias
1
2
3
4
5
7
8
11
17
19
21
24
27
Subfamilias
1A1 1B1
1A2
3A4
3A5
3A7 4A11 4B1 4F2
4F3
3A43 4A20
21A2
11A1
11B1
11B2
2A6 2B6 2C8 2D6 2E1 2F1 2J2 2R1 2S1 2U1 2W1
2A7
2C92A13
2C10
2C18
2C19
Enzimas P450 en el hombre
Enzimas P450 en el hombre
CYP3A4
CYP1A2
CYP3A4
CYP1A2
CYP2A6
CYPC9
CYP2A6
CYP2B6
CYP2C19
CYP2E1 CYP2D6
CYP2Cs
Abundancia relativa
en hígado
CYP2E1
CYP2D6
Metabolismo
de fármacos
8
Enzimas de Fase II
Enzimas de Fase II
Enzima
Sustrato endógeno
UDP-glucuroniltransferasa
UDP-glucurónico...
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