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La vasoconstricción pulmonar hipóxica: mecanismos y controversias

La circulación pulmonar es diferente de la sistémica en varios aspectos importantes, el ser más importante que las arterias pulmonares se contraen fisiológica (~ 20-60 mmHg PO2) hipoxia a moderado, mientras que las arterias sistémicas dilatan. Este fenómeno se llama vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH), y es responsable demantener la relación ventilación-perfusión durante localizada hipoxia alveolar. En la enfermedad, sin embargo, los resultados globales de la hipoxia en un aumento perjudicial en la resistencia vascular pulmonar total y aumento de la carga sobre el corazón derecho. A pesar de muchos años de estudio, los mecanismos exactos que subyacen VPH siguen sin resolverse. Sin embargo, tal como se argumentamás adelante, ahora hay pruebas abrumadoras de que la hipoxia puede estimular varios caminos que conducen a un aumento de la concentración intracelular de Ca2 + (i [+ Ca2]) en la arteria pulmonar de células musculares lisas (PASMC). Este aumento de la [Ca2 +] i se encuentra constantemente a ser relativamente pequeña, y el VPH también parece requerir rho Ca2 + sensibilización mediada por quinasa.Hay buena evidencia de que el VPH también tiene una dependencia endotelio todavía inexplicado. En esta breve revisión, se destacan seleccionamos los recientes descubrimientos y controversias en curso que siguen para animar el estudio de esta respuesta extraordinaria y única de la vasculatura pulmonar a la hipoxia.

VPH y [Ca2 +] i
Es bien aceptado que la elevación de las células del músculoliso vascular (CMLV) [Ca2 +] i es un elemento temprano y crítico que conduce a VPH, e implica entrada de Ca2 + a través de la membrana celular. Sin embargo, el Ca2 + canales y vías de transducción de señales implicadas, así como el sensor (s) de oxígeno responsable de su activación, se muy debatido. En la actualidad, la hipótesis mejor documentado para el VPH propone que la entrada de Ca2 + estámediada principalmente a través de los canales de tipo L dependientes de voltaje (por ejemplo McMurtry et al. 1976), como resultado de la inhibición inducida por hipoxia de canales de K + dependientes de voltaje (canales KV) y la consiguiente despolarización. De acuerdo con este esquema, la inhibición del canal KV es causada por una disminución en la concentración intracelular de H2O2 ambiente queresulta cuando el transporte de electrones mitocondrial, y por lo tanto la producción de iones superóxido, cae debido a la falta de O2.
Hay una enorme cantidad de evidencia que apoya esta hipótesis, que ha sido presentado en una serie de análisis autorizados (Weir y Archer, 1995; Archer & Michelakis, 2002; Moudgiletal.2005; Maubanetal.2005). Sin embargo, otros han presentado pruebas de que lahipoxia aumenta los niveles de H2O2 y otras especies reactivas de oxígeno en el VPH (véase la revisión de Waypa y Schumacker, 2005). Además, que es de destacar que ambos estudios in vivo de VPH en los seres humanos (por ejemplo Naeije et al 1982;. Burghuber, 1987) y en estudios in vitro de VPH en las arterias pulmonares aislados humanos (Hoshino et al 1988;.. Ohe et al 1992; Demiryurek et al 1993;..Savineau et al 1995) muestran que los bloqueadores de tipo L de Ca2 + canales, que de acuerdo a este modelo debería abolir el VPH, producen una variable y en algunos casos más bien pequeña inhibición de esta respuesta.
El trabajo de nuestro laboratorio (Robertson et al. 2000a) y muchos otros ha demostrado de manera similar la insensibilidad relativa de VPH de tipo L de Ca2 + bloqueadores de loscanales en
modelos animales que van desde los pulmones perfundidos a la arteria pulmonar aislada (PA) y PASMC (ver las revisiones de Ward & Aaronson, 1999; Wardetal.2005). Por otra parte, una literatura sustancial y creciente indica que los fármacos que bloquean Ca2 no dependiente de voltaje vías +-elevando tales como la liberación de Ca2 + intracelular de las tiendas y la apertura de Ca2...