obesidad mutacion del gen de la leptina

La obesidad es una enfermedad multifactorial que surge de la interacción entre una predisposición genética y la presencia de determinados factores ambientales. De hecho, la contribución genética al índice de masa corporal (IMC) se sitúa entre un 60 y un 84%. El creciente índice de obesidad, y el consiguiente riesgo de morbilidad y mortalidad implícitas a él en enfermedades cardiovasculares,diabetes y ciertos tipos de cánceres, representan un problema sanitario grave y global.
 La leptina es una hormona secretada fundamentalmente en el tejido adiposo blanco, de 167 aminoácidos, que circula en la sangre en proporción al contenido de grasa para regular la cantidad de tejido adiposo y la masa corporal mediante la interacción con determinados receptores neuronales que afectan al apetito y ala homeostasis energética. Para ello, los receptores de leptina están altamente expresados en las neuronas del núcleo arqueado del hipotálamo, que actúan como sensores primarios de las alteraciones en las reservas de energía, controlando la ingesta de alimentos y el gasto energético.
 Las neuronas POMC (Pro-opiomelanocortina) producen el péptido anorexígeno α-MSH (hormona estimulante demelanocitos) y otro llamado CART, la activación de los cuales disminuye la ingesta de alimentos e incrementa el gasto energético. Otro grupo, expresa los neuropéptidos orexígenos (estimuladores del apetito) NPY y AGRP, cuya activación incrementa la ingesta de alimentos y disminuye el gasto energético. Ambas poblaciones proyectan señales desde el arqueado a otras áreas del cerebro que contienen lasneuronas de segundo orden, implicadas en la homeostasis energética. Particularmente, al hipotálamo lateral que induce la expresión de las hormonas concentradoras de melanina (MCH) y al núcleo paraventricular, que hace lo mismo con las hormonas TRH (Hormona liberadora de tirotropina) y CRH (Hormina liberadora de corticotropina).

De esta manera, la leptina regula de forma recíproca a estas dospoblaciones neuronales, contribuyendo a la regulación del apetito y a la homeostasis energética. Además, la leptina se expresa en los órganos reproductores masculino y femenino, en las glándulas mamarias y en el sistema inmunitario.
 Los estudios de genética molecular han revelado cinco formas monogénicas de obesidad mórbida que se producen como consecuencia de alteraciones en genes que codifican ligandosy receptores que participan en la conservada ruta de leptina-melanocortina: el gen que codifica para la leptina (LEP), para el receptor de la leptina (LEPR), para la pro-opiomelanocortina (POMC), la prohormona convertasa 1 (PC1) y el receptor de la melanocortina-4 (MC4R).
 El gen LEP es el que codifica a la leptina y mutaciones homocigotas en él pueden generar una proteína truncada con nivelesno detectables en suero, dando lugar a obesidad severa de inicio temprano. Se localiza en el cromosoma 7q31.3, consta de 3 exones separados por dos intrones. Los síntomas son heterogéneos, pero suelen tener en común obesidad severa de inicio temprano e hiperfagia y, a menudo, también hiperinsulinemia.

El receptor de la leptina es una proteína de membrana homóloga al receptor de la familia de lascitoquinas de clase 1. Un 3% de los afectados por obesidad presentan mutaciones en homocigosis en el gen que lo codifica, el LEPR, localizado en el cromosoma 1 (1p31), que provocan la pérdida de todas las isoformas del receptor de leptina. Además, las mutaciones en heterocigosis también se asocian con un incremento de peso, pero para el desarrollo de obesidad mórbida se requiere la pérdida de losdos aelelos, ya sea como resultado de una mutación homocigota o mutaciones compuestas heterocigotas (diferentes mutaciones en ambos alelos). Ciertas mutaciones que afectan a regiones cercanas al dominio transmembrana del receptor de leptina pueden dar lugar a un dominio extracelular truncado que podría actuar como una proteína de unión espuria, dando como resultado elevados niveles de leptina....