Para Evaluar El Papel Del Gen Supresor De Tumores P53 En

Para evaluar el papel del gen supresor de tumores p53 en
la carcinogénesis de la piel por la radiación UV, los ratones constitutivamente
que carecen de una o ambas copias del gen p53 funcional
se compararon con los ratones de tipo salvaje para su susceptibilidad
a la carcinogénesis UV. Ratones heterocigotos mostraron enormemente
aumento de la susceptibilidad a la inducción de cáncer de piel, yratones knockout p53 homocigotos fueron aún más
susceptible. El desarrollo de tumores en el acelerado
heterocigotos no se asoció con la pérdida de la
restante alelo de tipo salvaje de p53, como se informó para los tumores
inducida por otros agentes carcinógenos, pero en muchos casos era
asociado con mutaciones inducidas por UV en p53. Tumores
surgió en la orejas y dorsal piel de ratones de lostres
genotipos y ratones knockout homocigotos también desarrollaron
tumores oculares, principalmente melanomas. Los tumores de la piel en
los ratones knock-out p53 eran predominantemente de células escamosas
carcinomas y se asociaron con premaligna
lesiones semejantes a las queratosis actínicas, mientras que los de
los ratones heterocigotos y de tipo salvaje fueron principalmente
sarcomas. Estosresultados demuestran la importancia de
p53 en la protección contra los cánceres inducidos por UV, en particular
en el ojo y epidermis.




Introducción El tumor p53 supresor de gen codifica para una proteína DNAbinding implicado tanto en la detención del ciclo celular y la apoptosis. En respuesta al daño del ADN, p53 se acumula en las células, se transloca al núcleo, activa la transcripción génica, yen última instancia resulta en la detención del ciclo celular, que se piensa para permitir reparación del ADN dañado antes de la replicación celular (Hartwell y Weinert, 1989). Además, p53 activa una vía de la muerte celular programada, presumiblemente en las células con daño en el ADN excesivo (Lane, 1992). Se espera que la perturbación de cualquiera de vía para contribuir a la transformaciónneoplásica al permitir la replicación o la supervivencia de las células con daño en el DNA. Esta predicción es apoyada por muchos informes de cáncer en el que p53 está mutado o perdido (Hollstein et al., 1991) y por la alta incidencia de tumores malignos en las personas con síndrome de Li ± Fraumeni, que heredan una mutación en un alelo de p53 (Malkin et al., 1990).
En la carcinogénesis de pielUV-asociado en los seres humanos y los ratones, las mutaciones en p53 están presentes con muy alta frecuencia (Brash et al., 1991;. Kanjilal et al, 1993). El análisis molecular de las mutaciones demostró que la mayoría se producen en sitios dipyrimidine en el ADN y por lo tanto es muy probable que hayan surgido a partir de mutaciones inducidas por la radiación UV-B (280 ± 320 nm) de radiación en elpropio gen p53. En animales de experimentación, tales mutaciones en p53 se producen temprano en el curso de la irradiación UV, antes de tumores son extremadamente detectable (Ananthaswamy et al., 1997), y se han encontrado en la piel humana crónicamente dañada por el sol, así (Nakazawa et al. , 1.994). Estas observaciones sugieren que las mutaciones en p53 son un primer paso importante en ladesregulación del crecimiento celular epidérmica en la vía que conduce a la malignidad. Sin embargo, la importancia relativa de este gen a todo el proceso de la carcinogénesis de piel es di ?? culto para evaluar simplemente examinando su frecuencia de mutación en los tumores resultantes. Por otra parte, los cánceres de piel la luz solar asociada no se han observado a ocurrir con mayor frecuencia enpersonas con síndrome de Li Fraumeni ± (Malkin et al., 1990) ..

Un enfoque directo para probar la hipótesis de que p53
desempeña un papel fundamental en la prevención de la inducción de cáncer de piel
por la radiación UV es irradiar ratones que carecen de uno o
ambas copias funcionales de p53. El desarrollo de tales
ratones knockout ha proporcionado una nueva herramienta para la investigación
el...