Gen P53
Páginas: 6 (1467 palabras)
Publicado: 2 de agosto de 2014
El gen p53 o tp53, también llamado el "guardián del genoma", se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13)
Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. Un p53 defectuoso podría permitir quelas células anormales proliferen dando por resultado cáncer (alrededor de un 50 % de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53).
La proteína p53 es una fosfoproteína formada por 393 aminoácidos y 3 dominios:
Un dominio de activación de factores de transcripción.
Un dominio que reconoce la secuencia específica del ADN (dominio central).
Un dominio carboxilo-terminal (C-).
El 80%de las mutaciones puntuales de p53 que se detectan en los cánceres humanos están localizadas en el dominio de unión a ADN de la proteína
Funciones:
Detención del ciclo celular
Detención del ciclo celular en el punto de control G1/S o G2/M mediada por p53, cuando se reconoce el daño en el ADN, para evitar su replicación. Puede considerarse la respuesta principal cuando se produce daño en elADN. La detención del ciclo celular en la transición G1/S se debe a la transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDKs denominado CDKN1A/p21. p21 inhibe los complejos CDK-ciclina y evita la fosforilación de pRb, de manera que el factor de transcripción E2F permanece inactivo, y se impide la progresión de la célula hacia la fase S (de síntesis del ADN). Esta "pausa" en la progresión del ciclocelular da tiempo a reparar los daños producidos en el ADN.
Activación de enzimas de reparación del ADN
p53 activa las enzimas de reparación del ADN para corregir los daños detectados. Uno de sus genes diana transcripcionales, p53R2, codifica para una reductasa de ribonucleótidos, que es importante en la replicación y reparación del ADN. p53 también interacciona directamente con la endonucleasaAP y la ADN polimerasa que están implicados en la reparación por escisión. p53 también induce ciertas proteínas, como GADD45 (por growth arrest and DNA damage) que colaboran en la reparación del ADN. Si el daño se repara correctamente, p53 estimula la síntesis de Mdm2, activando su autodestrucción y la progresión en el ciclo celular. Si el daño no puede ser reparado, la célula puede entrar enapoptosis o en senescencia, ambos inducidos por p53.
Entrada en senescencia
Iniciación del proceso de senescencia, que es una parada permanente en el ciclo celular, caracterizada por cambios específicos en la morfología y en la expresión génica, que la diferencian de la quiescencia o parada celular reversible. La entrada en senescencia requiere la activación de p53 y/o pRb y la expresión demediadores como inhibidores de CDK, y suele ser irreversible. Los cambios que se producen no se comprenden aún en su totalidad, pero parecen implicar modificaciones epigenéticas de la cromatina, como la formación de bloques de heterocromatina en diferentes loci, como los genes activadores de la proliferación regulados por E2F. Como todas las respuestas mediadas por p53, la entrada en senescencia puedeinducirse por la presencia de diferentes tipos de estrés, como hipoxia, acortamiento de los telómeros o señalización oncogénica.
Activación de la apoptosis
La entrada en apoptosis es el último mecanismo protector, si el daño en el ADN es irreparable, para evitar la proliferación de las células que contienen ADN anormal. p53 activa la expresión de genes pro-apoptosis, como BAX o PUMA. Sin embargo, noestá claro cómo decide la célula si debe reparar su ADN o entrar en apoptosis. Parece que p53 presenta mayor afinidad por los promotores de los genes de reparación del ADN que por los promotores de los genes pro-apoptosis, de manera que primero se activa la reparación del ADN. Pero si ésta no es efectiva y p53 continúa acumulándose, se activarían los genes pro-apoptosis.
En resumen, p53 enlaza...
Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. Un p53 defectuoso podría permitir quelas células anormales proliferen dando por resultado cáncer (alrededor de un 50 % de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53).
La proteína p53 es una fosfoproteína formada por 393 aminoácidos y 3 dominios:
Un dominio de activación de factores de transcripción.
Un dominio que reconoce la secuencia específica del ADN (dominio central).
Un dominio carboxilo-terminal (C-).
El 80%de las mutaciones puntuales de p53 que se detectan en los cánceres humanos están localizadas en el dominio de unión a ADN de la proteína
Funciones:
Detención del ciclo celular
Detención del ciclo celular en el punto de control G1/S o G2/M mediada por p53, cuando se reconoce el daño en el ADN, para evitar su replicación. Puede considerarse la respuesta principal cuando se produce daño en elADN. La detención del ciclo celular en la transición G1/S se debe a la transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDKs denominado CDKN1A/p21. p21 inhibe los complejos CDK-ciclina y evita la fosforilación de pRb, de manera que el factor de transcripción E2F permanece inactivo, y se impide la progresión de la célula hacia la fase S (de síntesis del ADN). Esta "pausa" en la progresión del ciclocelular da tiempo a reparar los daños producidos en el ADN.
Activación de enzimas de reparación del ADN
p53 activa las enzimas de reparación del ADN para corregir los daños detectados. Uno de sus genes diana transcripcionales, p53R2, codifica para una reductasa de ribonucleótidos, que es importante en la replicación y reparación del ADN. p53 también interacciona directamente con la endonucleasaAP y la ADN polimerasa que están implicados en la reparación por escisión. p53 también induce ciertas proteínas, como GADD45 (por growth arrest and DNA damage) que colaboran en la reparación del ADN. Si el daño se repara correctamente, p53 estimula la síntesis de Mdm2, activando su autodestrucción y la progresión en el ciclo celular. Si el daño no puede ser reparado, la célula puede entrar enapoptosis o en senescencia, ambos inducidos por p53.
Entrada en senescencia
Iniciación del proceso de senescencia, que es una parada permanente en el ciclo celular, caracterizada por cambios específicos en la morfología y en la expresión génica, que la diferencian de la quiescencia o parada celular reversible. La entrada en senescencia requiere la activación de p53 y/o pRb y la expresión demediadores como inhibidores de CDK, y suele ser irreversible. Los cambios que se producen no se comprenden aún en su totalidad, pero parecen implicar modificaciones epigenéticas de la cromatina, como la formación de bloques de heterocromatina en diferentes loci, como los genes activadores de la proliferación regulados por E2F. Como todas las respuestas mediadas por p53, la entrada en senescencia puedeinducirse por la presencia de diferentes tipos de estrés, como hipoxia, acortamiento de los telómeros o señalización oncogénica.
Activación de la apoptosis
La entrada en apoptosis es el último mecanismo protector, si el daño en el ADN es irreparable, para evitar la proliferación de las células que contienen ADN anormal. p53 activa la expresión de genes pro-apoptosis, como BAX o PUMA. Sin embargo, noestá claro cómo decide la célula si debe reparar su ADN o entrar en apoptosis. Parece que p53 presenta mayor afinidad por los promotores de los genes de reparación del ADN que por los promotores de los genes pro-apoptosis, de manera que primero se activa la reparación del ADN. Pero si ésta no es efectiva y p53 continúa acumulándose, se activarían los genes pro-apoptosis.
En resumen, p53 enlaza...
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