PATOBIOLOGIA DE LA DIABETES
Páginas: 15 (3699 palabras)
Publicado: 19 de marzo de 2014
La Patobiología de las Complicaciones Diabéticas. Un Mecanismo Unificador.
PIEZAS DEL ROMPECABEZAS
La forma general del daño tisular inducido por hiperglucemia se muestra esquemáticamente en la Fig. 1. El DCCT (Diabetes Controland Complications Trial) y el UKPDS (U.K. Prospective Diabetes Study) establecieron que la hiperglucemia, es la causa iniciadora del daño tisular por diabetes quevemos clínicamente (1,2). Aunque este proceso es modificado por determinantes de susceptibilidad genética o individual, y por factores independientes aceleradores como la hipertensión, nos concentraremos en los mecanismos que median el efecto hiperglucémico del daño tisular.
Cuando nos referimos a los efectos de daño tisular por hiperglucemia, por supuesto, hablamos de daño a un tipoparticular de células: las células endoteliales de la retina, las mesangiales del glomérulo renal, y neuronas y células de Schwann de nervios periféricos. ¿Qué las hace a estas células tan vulnerables a la hiperglucemia? Sabemos que la hiperglucemia en los pacientes con diabetes mellitus (DM) baña todas las células de cada tejido. Entonces, ¿por qué el daño ocurre en unas pocas células? La respuesta esque la mayoría de las células son capaces de reducir el transporte de glucosa al interior cuando son expuestas a hiperglucemia, de modo que su concentración interna de glucosa permanece constante. En contraste, las células dañadas por la hiperglucemia no pueden hacer esto eficientemente (3,4). Por la tanto, se dañan selectivamente las células cuyo transporte de glucosa no declina rápidamentecon la hiperglucemia produciendo un alto nivel de glucosa en su interior. Esto es importante, pues nos dice que la explicación de lo que causa las complicaciones está dentro de la célula, no fuera.
Figura 1.
Características Principales del Daño Tisular Inducido por Hiperglucemia.
El primero de tales mecanismos que fue descubierto fue la vía de los polioles y el aumento del flujoen la via de los polioles (5). Luego, alrededor de 10 años más tarde, se describió el aumento en la producción de productos avanzados de glicación (AGEs). A principios de 1990, una tercera pieza fue descubierta: activación inducida por la hiperglucemia de isoformas de la proteinquinasa C (PKC). Y a fines de 1990, una cuarta fue descubierta: aumento del flujo en la vía de la hexosamina yla consecuente sobremodificación de proteínas por N-acetylglucosamina.
Aumento del flujo en la vía de los polioles.
La vía de los polioles, mostrada esquemáticamente en Fig. 2, focaliza sobre la enzima aldosa reductasa. La aldosa reductasa normalmente tiene la función de reducir aldehídos tóxicos de la célula a alcoholes inactivos, pero cuando la concentración de glucosa aumenta, también reduceglucosa a sorbitol, que más tarde es oxidado a fructuosa. En el paso de reducir glucosa a sorbitol, la enzima consume el cofactor NADPH como se muestra en la Fig. 2. NADPH es también cofactor esencial para regenerar un crítico antioxidante intracelular, glutatión reducido. Por reducir la cantidad de glutation reducido, la vía de los polioles incrementa la susceptibilidad intracelular al stressoxidativo.
¿Como sabemos que esto es realmente importante? Por estudios en los cuales perros con DM fueron tratados por 5 años con un inhibidor de aldosa reductasa (7). La velocidad de conducción nerviosa decrecía con el tiempo, al igual que sucede con los pacientes, en los perros con DM. En contraste, los perros tratados con el inhibidor de aldosa reductasa, ese defecto en la conducción nerviosa fueprevenido.
Figura 2.
La Hiperglucemia Aumenta el Flujo a Través de la Vía de los Polioles.
From Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 414:813–820, 2001.
Producción intracelular de productos avanzados de glicación (AGEs) Como se observa esquemáticamente en la Fig. 3, este mecanismo parece dañar las células por tres mecanismos. El...
PIEZAS DEL ROMPECABEZAS
La forma general del daño tisular inducido por hiperglucemia se muestra esquemáticamente en la Fig. 1. El DCCT (Diabetes Controland Complications Trial) y el UKPDS (U.K. Prospective Diabetes Study) establecieron que la hiperglucemia, es la causa iniciadora del daño tisular por diabetes quevemos clínicamente (1,2). Aunque este proceso es modificado por determinantes de susceptibilidad genética o individual, y por factores independientes aceleradores como la hipertensión, nos concentraremos en los mecanismos que median el efecto hiperglucémico del daño tisular.
Cuando nos referimos a los efectos de daño tisular por hiperglucemia, por supuesto, hablamos de daño a un tipoparticular de células: las células endoteliales de la retina, las mesangiales del glomérulo renal, y neuronas y células de Schwann de nervios periféricos. ¿Qué las hace a estas células tan vulnerables a la hiperglucemia? Sabemos que la hiperglucemia en los pacientes con diabetes mellitus (DM) baña todas las células de cada tejido. Entonces, ¿por qué el daño ocurre en unas pocas células? La respuesta esque la mayoría de las células son capaces de reducir el transporte de glucosa al interior cuando son expuestas a hiperglucemia, de modo que su concentración interna de glucosa permanece constante. En contraste, las células dañadas por la hiperglucemia no pueden hacer esto eficientemente (3,4). Por la tanto, se dañan selectivamente las células cuyo transporte de glucosa no declina rápidamentecon la hiperglucemia produciendo un alto nivel de glucosa en su interior. Esto es importante, pues nos dice que la explicación de lo que causa las complicaciones está dentro de la célula, no fuera.
Figura 1.
Características Principales del Daño Tisular Inducido por Hiperglucemia.
El primero de tales mecanismos que fue descubierto fue la vía de los polioles y el aumento del flujoen la via de los polioles (5). Luego, alrededor de 10 años más tarde, se describió el aumento en la producción de productos avanzados de glicación (AGEs). A principios de 1990, una tercera pieza fue descubierta: activación inducida por la hiperglucemia de isoformas de la proteinquinasa C (PKC). Y a fines de 1990, una cuarta fue descubierta: aumento del flujo en la vía de la hexosamina yla consecuente sobremodificación de proteínas por N-acetylglucosamina.
Aumento del flujo en la vía de los polioles.
La vía de los polioles, mostrada esquemáticamente en Fig. 2, focaliza sobre la enzima aldosa reductasa. La aldosa reductasa normalmente tiene la función de reducir aldehídos tóxicos de la célula a alcoholes inactivos, pero cuando la concentración de glucosa aumenta, también reduceglucosa a sorbitol, que más tarde es oxidado a fructuosa. En el paso de reducir glucosa a sorbitol, la enzima consume el cofactor NADPH como se muestra en la Fig. 2. NADPH es también cofactor esencial para regenerar un crítico antioxidante intracelular, glutatión reducido. Por reducir la cantidad de glutation reducido, la vía de los polioles incrementa la susceptibilidad intracelular al stressoxidativo.
¿Como sabemos que esto es realmente importante? Por estudios en los cuales perros con DM fueron tratados por 5 años con un inhibidor de aldosa reductasa (7). La velocidad de conducción nerviosa decrecía con el tiempo, al igual que sucede con los pacientes, en los perros con DM. En contraste, los perros tratados con el inhibidor de aldosa reductasa, ese defecto en la conducción nerviosa fueprevenido.
Figura 2.
La Hiperglucemia Aumenta el Flujo a Través de la Vía de los Polioles.
From Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 414:813–820, 2001.
Producción intracelular de productos avanzados de glicación (AGEs) Como se observa esquemáticamente en la Fig. 3, este mecanismo parece dañar las células por tres mecanismos. El...
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