Quinasa y su relación con el cáncer

ENSAYO QUINASA Y SU RELACION CON EL CANCER

En la regulación de la actividad de las proteínas, las modificaciones posttraduccionales constituyen un proceso importante. Una de las principales modificaciones, es la fosforilación reversible de proteínas, que puede llegar a alcanzar a un 3% de todas las proteínas celulares, si bien, de una manera transitoria.
El patrón de fosforilación de lasproteínas de una célula, está determinado por la acción de proteína quinasas (que fosforilan otras proteínas), y de proteína fosfatasas, que catalizan el proceso inverso de defosforilacion. El proyecto del genoma humano ha permitido la identificación de 520 proteína quinasas que constituyen lo que se denomina como el «kinoma» humano (1).
Las proteína quinasas se caracterizan porque unencovalentemente un grupo fosfato, a partir de un ATP donador, a residuos de serina, treonina y / o tirosina, de sus sustratos. La reacción de fosfotransferencia requiere la presencia de tres sitios específicos: un sitio de unión de ATP, un dominio que cataliza la transferencia de un grupo fosfato del ATP, y un sitio para la unión del sustrato (2). De las 520 proteína quinasas identificadas, 90 son tirosinaquinasas, 43 son tirosina quinasas»like» y el resto, son serina/treonina quinasas (3). Las tirosina quinasas se dividen generalmente en dos grupos: tirosina quinasas que funcionan como receptores (RTKs) y tirosina quinasas no-receptores (no-RTKs). Las primeras, son proteínas transmembrana que contienen un dominio extracelular por el que se unen a diferentes ligandos, y un dominio intracelular, conactividad tirosina quinasa (4). Las tirosina quinasas que no son receptores de membrana, son proteínas intracelulares que funcionan por debajo de las RTK en rutas de trasducción de señal. La actividad tirosina quinasa de RTKs, se activa, por la unión de un ligando y subsiguiente dimerizacion del receptor. Como consecuencia, el dominio catalítico intracelular del receptor activado se autofosforila enresiduos de tirosina. Estos residuos de tirosina, forman sitios de unión para proteínas que contienen dominios SH2, y las proteínas implicadas, transmiten la señal hacia el interior celular, a través de tirosina quinasas no receptoras, o de serina/treonina proteína quinasas (5). La cascada de sucesos de fosforilación resulta en amplificación y transmisión intracelular de la señal.
Las proteínaquinasas poseen una amplia variedad de sustratos, tales como, proteínas estructurales, enzimas metabólicos, reguladores del ciclo celular, factores de transcripción, etc. Por ello, las rutas de transducción de señal juegan un papel crucial en la regulación de procesos celulares fundamentales como el metabolismo, la proliferación celular, la diferenciación celular, la supervivencia, la migración ola angiogénesis. El estado de actividad de las proteína quinasas de señalización, determina el estado de la célula, y la perturbación de la actividad de estas proteína quinasas resulta en una transmisión de señal anormal (6).
Una perturbación de las vías de transducción de señal, produce una desregulación de procesos como angiogénesis, apoptosis, migración celular, control del ciclo celular etc. ypuede conducir al desarrollo de fenotipos malignos (7).
De este modo, las proteína quinasas son reguladores clave de todos los aspectos de neoplasias, haciendo que la biología del cáncer y de otras enfermedades, se caracterize por una situación molecular de transmisión de señal y actividad proteína quinasa, aberrante (8).
La desregulación de la actividad proteína quinasa, puede tener lugar pordiversos mecanismos. Uno de ellos, es una reordenación genética que genere una proteína híbrida, que contenga, el dominio catalítico de la proteína quinasa unido a otra proteína, como es el caso de la fusión de la tirosina quinasa c-Abl a la región «breakpoint cluster» (BCR) en la leucemia mieloide crónica (CML) (9).
Un segundo mecanismo, que produce la disrupción de la función normal, es una...