RECEPTORES INMUNITARIOS Y TRANSDUCCIO N DE SEN ALES



RECEPTORES INMUNITARIOS Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Estructura
La estructura del BCR es igual a la de una IgM, con algunas diferencias. En el extremo carboxiterminal de las cadenas pesadas hay una secuencia hidrofóbica que sirve de anclaje a la membrana citoplasmática. La región citosólica es corta, apenas sobresale de la membrana en el citoplasma y no tiene actividad enzimática, pero estáasociada atirosincinasas encargadas de transducir señales intracelulares.
Reconocimiento antigénico
La unión de uno o varios antígenos de la misma especificidad al BCR estimula el entrecruzamiento de otras Ig vecinas al receptor ligando. Ello inica una serie de señales intracelulares que terminan por:
Aumentar la supervivencia del linfocito;
Activa y mantiene la mitosis;
Potencia la expresión de loscoestimuladores como el B7 (B7-1 y B7-2) que se une a la molécula CD28 aumentando la capacidad de la célula B de activar los linfocitos T cooperadores
Aumenta la expresión de receptores para citocinas, como la IL-2 y la IL-4)
Promueve la migración de las células activadas desde los folículos linfáticos hacia las zonas ricas en linfocitos T
Uso terapeútico de los BCRs
En la leucemia linfáticacrónica (CLL) aparecen expresados los receptores de las células B o receptores de linfocitos B (BCRs) con marcada dependencia de señales microambientales que causan la proliferación de las células malignas y tienen consecuencias negativas en la supervivencia. Diversos medicamentos pueden alterar estas señales y pueden ser potenciales agentes terapéuticos en la LLC. Varios medicamentos están siendoevaluadas en diversos ensayos clínicos. Tienen respuestas clínicas favorables los inhibidores de las quinasas SYK (Fostamatinib o R788 y R406), tirosina kinasa de bruton - BTK (Ibrutinib3 o PCI-32765 y AVL-292), y PI3Kδ (Idelalisib o CAL-101 oGS-1101), que funcionan mediante el bloqueo de la transducción de señal de BCR. Además, diversos estudios centrados enla PTPN22 fosfatasa (Benzofuran, Sotrastaurin,Enzastaurin, Ruboxistaurin), implicada en la patogénesis de múltiples enfermedades autoinmunes y sobreexpresado en células de la LLC, sugieren que pueden desarrollarse estrategias para reprogramas selectivamente los receptores de las células B (BCR) para que puedan inducir la muerte de células leucémicas.

Receptores transmembrana
Los receptores transmembrana son proteínas que se extienden por todoel espesor de la membrana plasmática de la célula, proteínas transmembranales, con un extremo del receptor fuera de la célula (dominio extracelular) y otro extremo del receptor dentro (dominio intracelular). Cuando el dominio extracelular reconoce a una hormona, la totalidad del receptor sufre un cambio en su conformación estructural que afecta al dominio intracelular, confiriéndole una nuevaacción. En este caso, la hormona (u otro ligando) no atraviesa la membrana plasmática para penetrar en la célula. Aunque un receptor sencillo puede transducir alguna señal tras la unión del ligando, lo más frecuente es que la unión del ligando provoque la asociación de varias moléculas receptoras. Los principales tipos de receptores transmembrana son los siguientes
Receptores con actividad tirosinaquinasa intrínseca
Dentro de este grupo están los receptores de la mayor parte de los factores de crecimiento, como EGF, TGF-alfa, HGF, PDGF, VEGF, FGF, y el receptor de la insulina. Los receptores de esta familia tienen un dominio extracelular de unión al ligando, un dominio transmembrana, y un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa intrínseca. Cuando se une el ligando, el receptor sedimeriza, lo que induce la autofosforilación de las tirosinas del dominio intracelular y activa la tirosina quinasa, que fosforila (y por tanto activa) muchas moléculas efectoras en cascada, de forma directa o mediante proteínas adaptadoras. Estos receptores pueden activar cascadas de señalización diferentes, como por ejemplo:
la cascada de las MAP kinasas (por mitogen-activated protein),...