resistencia

Mecanismos de resistencia bacteriana a las quinolonas
R. Taléns-Visconti1,2, T.M. Garrigues2 y E. Cantón1
1Unidad de Bacteriología Experimental, Centro de Investigación, Hospital Universitario La Fe, Valencia; 2Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Valencia, Burjassot (Valencia)
RESUMEN
Para ejercer su efecto citotóxico las quinolonas debenpenetrar a través de la membrana bacteriana y alcanzar su diana celular, la DNA girasa o la topoisomerasa IV, e inducir la muerte de la célula. Por ello, los mecanismos de resistencia a las fluoroquinolonas incluyen mutaciones en los genes que codifican la DNA girasa y la topoisomerasa IV dando lugar a las QRDR, alteraciones en la permeabilidad de la membrana que disminuyen la penetraciónintracelular del fármaco y actividad de transportadores activos endógenos que provocan la expulsión de los antimicrobianos desde la membrana celular al medio exterior. Estos mecanismos de resistencia pueden manifestarse solos o en combinación, si bien parece que in vivo el aumento en el grado de resistencia a las quinolonas es producto de varios mecanismos simultáneos. En el presente trabajo se revisanestos mecanismos de resistencia y se establece, en la medida de lo posible, una relación con la estructura de la quinolona.
Palabras clave: Quinolona - Resistencias - Topoisomerasa IV - DNA girasa - QRDR - Penetración intracelular - Expulsión
Mechanisms of bacterial resistance to quinolones
SUMMARY
In order to produce their cytotoxic effect, quinolones must enter the cell through the bacterialmembrane to reach their target, DNA-gyrase or topoisomerase IV, and induce cell death. The mechanisms of resistance to fluoroquinolones include: those mediated by gene mutations codifying for DNA gyrase and topoisomerase IV and leading to QRDR; those characterized by changes in the permeability of the outer membrane which decrease intracellular penetration of the drug; and those caused by activeendogenous carriers responsible for drug efflux. These resistance mechanisms can occur alone or in combination; in fact, it is believed that high resistance levels to quinolones in vivo are associated with simultaneous mechanisms. This article reviews such resistance mechanisms and establishes, when possible, their relation to the structure of quinolones.
Key words: Quinolones - Resistance -Topoisomerase IV - DNA gyrase - QRDR - Intracellular penetration - Efflux
Las bacterias resistentes a las quinolonas aparecen en clínica como resultado de la terapia con estos agentes. Su efecto citotóxico depende de que penetren a través de la membrana bacteriana y alcancen su diana celular (DNA girasa o topoisomerasa IV) para inducir la muerte de la célula. En principio, las resistencias a lasquinolonas pueden deberse a mutaciones que afecten cualquier paso de este proceso. Así, los mecanismos de resistencia bacteriana a las quinolonas pueden agruparse en tres categorías:
1) Resistencias de tipo cromosómico que dan lugar a mutaciones en segmentos definidos de los genes que codifican la DNA girasa (especialmente en la subunidad A) y la topoisomerasa IV, dando lugar a las QRDR (del inglés"Quinolone Resistance-Determining Region") (1, 2).
2) Resistencias por alteraciones en la membrana externa bacteriana que disminuyen la penetración intracelular del fármaco. Estas modificaciones se originan en alteraciones de los genes que codifican los canales de las porinas, lo que impide la entrada del quimioterápico en la bacteria.
3) Resistencias basadas en la expulsión del antibacterianodesde el medio intracelular al extracelular por acción de transportadores endógenos activos.
Sin embargo, no se han descrito enzimas bacterianas capaces de degradar o inactivar a las quinolonas en el medio intracelular (2).
En relación con el primer mecanismo mencionado, los estudios iniciales, centrados en Escherichia coli, demostraron que la resistencia a las quinolonas se produce normalmente...