Retinoblastoma

La proteína de retinoblastoma (Rb) inhibe tanto la división celular y la apoptosis, pero el mecanismo por el que Rb alternativamente regula estos resultados divergentes sigue siendo poco conocida. Quinasas dependientes de ciclina (CDK), promover la división celular mediante la fosforilación e inactivación de Rb reversiblemente por una serie jerárquica de los eventos de fosforilación y los cambiosconformacionales secuenciales. La tensión regulada por mitógeno activada proteína quinasa (MAPK) p38 también fosforila Rb, pero lo hace en un ciclo celular de manera independiente que está asociado con la apoptosis en lugar de con la división celular. Aquí, demostramos que la p38 fosforila Rb por un nuevo mecanismo que es distinta de la de las Cdk. p38 no pasa por el ciclo celular asociadofosforilación jerárquica y fosforila directamente Rb en ​​Ser567, que no está fosforilada durante el ciclo celular normal. Cdk p38 por fosforilación, pero no, provoca una interacción entre Rb y el homólogo humano de minutos doble murino 2 (Hdm2), lo que conduce a la degradación de Rb, la liberación de E2F1 y la muerte celular. Estos hallazgos ofrecen una explicación mecanicista de cómo Rb regula ladivisión celular andapoptosis a través de diferentes quinasas, y revelan cómo Hdm2 puede functionallylink Rb y el tumorsuppressor s funciones p53.

Introduction
Rb como un supresor tumoral en parte por la división de inhibición celular ting (Goodrich et al, 1991 ; Knudsen et al, 1998). A fin de que las células a dividirse, Rb se encuentra temporalmente inactiva por las CDK, que Rb fosforilan enhasta 16 Ser / Thr-Pro sitios aceptores de fosfato, lo que permite a las células para atravesar desde G1 a la fase S (Chen et al, 1989; Hinds et al, 1992; Lin et al, 1991; Lundberg y Weinberg, 1998; Serrano et al, 1993). La mayoría de los tumores de co-optar este mecanismo y mantener Rb en ​​un estado parcialmente hyperphosphorylated, a menudo por la activación constitutiva de las CDK o lainactivación de inhibidores de Cdk tales como p16Ink4a (Sherr y McCormick, 2002). Rb también inhibe la apoptosis (Chau y Wang, 2003; Harbour & Dean, 2000), con la pérdida de Rb conducen a la apoptosis dependiente de p53 e independiente en el sistema nervioso lente, y los melanocitos y otros tejidos (Jacks et al, 1992; Lee et al, 1992; Macleod et al, 1996; Morgenbesser et al, 1994; Wu et al, 2003).

Lasfunciones anti-proliferativos y anti-apoptóticos de Rb se puede desacoplar y bioquímicamente son ambos mediados en gran parte a través de interacciones con factores de transcripción E2F (E2Fs) (Chau et al, 2006). E2Fs activa los genes implicados en la división celular y la apoptosis (Stevaux y Dyson, 2002). Rb inhibe la función de transactivación de E2F uniéndose directamente y enmascarar el dominiode transactivación y mediante la contratación de factores de remodelación de la cromatina a alterar la estructura de la cromatina local a un estado de inhibición (Almasan et al, 1995; Chellappan et al, 1991; Dyson, 1998; Hsieh et al, 1997; Irwin et al, 2000; Morgenbesser et al, 1994; Nevins, 1998; Qin et al, 1994; Shan y Lee, 1994; Tsai et al, 1998). La fosforilación de Rb se pensó originalmentepara conducir la progresión del ciclo celular simplemente soltando E2Fs para activar genes del ciclo celular. Sin embargo, este modelo no explica cómo las células inactivar Rb y E2Fs de liberación con el fin de dividir sin también desencadenar la apoptosis mediante la activación de E2F con genes de destino pro-apoptóticos. Hacia una explicación potencial, observaciones recientes sugieren que Rbexiste no sólo en formas completamente activas e inactivas completamente, sino más bien, puede existir en múltiples estados de fosforilación que tienen diferentes capacidades para unir E2Fs y otras proteínas, y para inhibir la división celular y la apoptosis ( Lundberg y Weinberg, 1998; Ma et al, 2003; Ianari et al, 2009). Formas fosforiladas de Rb parcialmente bind E2Fs (Ezhevsky et al, 2001;...