Señalización De Insulina

Receptores de insulina (IR)
Es una glucoproteína procedente de la familia de receptores para factores de crecimiento con actividad intrínseca de cinasas de Tyr, las cuales al unirse a su ligando se autofosforilan en residuos de Tyr.
Posee dos subunidades α en el dominio extracelular, unidos por puentes de disulfuro y dos subunidades β con una porsión extracelular, una transmembranal y otracitosólica, ambos dominios unidos por puentes de disulfuro. La subunidad α contiene sitios de unión con la insulina mientras que la porción intracelular β tiene una actividad de cinasa de tirosina (Tyr).
En condiciones de no estímulo la subunidad α regula a la subunidad β, inhibiendo la autofosforilación. Cuando la insulina se une al receptor la subunidad α sufre cambios que permiten a la subunidad βautofosforilarse con residuos de Tyr. Se requiere de al menos 7 sitios de fosforilación en Tyr en el IR y de la actividad enzimática de cinasa de Tyr para el apropiado funcionamiento del receptor.
Vías de señalización de la insulina
Cuando la insulina interacciona con su receptor activado se inicia la señalización que dependen de un gran número de interacciones proteicas. Dos vías principalesde transducción son activadas por acción de la insulina: la vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) y la vía de las cinasas activadas por mitógenos (MAP cinasas). Ambas vías regulan la mayoría de las acciones de la insulina asociadas a la regulación del metabolismo energético, de la expresión genética y de efectos mitogénicos .

-Señalización de las MAP cinasas:
Los efectos de la insulinaen la regulación de la síntesis de proteínas son mediados principalmente a través de la activación de la vía de señalización de las MAP cinasas. Participan principalmente en la regulación de la expresión genética en tejidos sensibles a la insulina.
Los elementos implicados en la vía activan al elemento situado corriente abajo, el cual posibilita la actividad del siguiente y así sucesivamente. Lanaturaleza de proteín cinasa de estas enzimas implica que el mecanismo de activación sea la adición o eliminación de grupos fosfato (es decir, la actividad cinasa y la fosfatasa), lo cual interviene en la estructura proteica y actúa de interruptor.
La fosforilación en residuos de Tirosina (Tyr) del dominio citoplasmático del IR, promueve la asociación de la proteína Shc (proteína adaptadora quecontiene dominios que ayudan al acoplamiento de una o varias proteínas), la cual une al complejo Grb2/SOS; SOS es un factor recambiador de nucleótidos de guanina (GEF), capaz de activar a Ras. La activación de Ras (GTP-Ras) inicia el encendido de la cascada de las MAP cinasas. El complejo Ras-GTP activo se fija al dominio regulador de Raf (situado en su N terminal). Después, la hidrólisis del GTPasociado a Ras, dando lugar a GDP, provoca la liberación de Raf, ya activa, que fosforila y activa a MEK (Raf y MEK reciben también el nombre de MAPKKK y MAPKK respectivamente, debido a su posición en la ruta de fosforilaciones), finalmente ésta fosforila a las MAP-cinasas ERK1 y ERK2, las cuales pueden entrar al núcleo y modificar la transcripción genética. Alternativamente a esta vía deseñalización que la insulina es capaz de activar a estas proteínas por una vía independiente de Shc, pero que depende de la activación del IRS (sustrato del receptor de insulina). Una vez activo IRS, une al complejo Grb2/SOS y a partir de este punto la secuencia de activación de proteínas es la misma que se describió para Shc.
-Señalización de la PI3K:
Es el principal mecanismo por el que la insulinaejerce efectos en el metabolismo de la glucosa y los lípidos.
Se conocen 4 isoformas del ISR, de ISR-1 a ISR-4. La isoforma involucrada en el metabolismo de la glucosa es la ISR-1. Contiene un dominio de unión a fosfotirosinas (PTB) que permiten la unión del IR a IRS. Al ser fosforilados por el IR, se convierten en sitios de unión y activación de proteínas que contienen dominios SH2 como PI3K....