SMAD

Proyecto 2do modulo “Mecanismos moleculares de regulación Celular” (DBT 841)
Cristian Ignacio Torres Alarcón
Titulo:” Evaluación de niveles de acetilación de Smad1 y efectos de estos sobre la regulación de la vía de señalización Wnt y BPM”
1. Introducción
La vía de señalización Wnt corresponde a un vía muy importante en el desarrollo embrionario, donde la unión de Wnt a su receptor puedeinstruir a la célula a dividirse, migrar, diferenciarse o entrar en apoptosis, procesos necesarios para la formación de órganos, así como también se ha visto que mutaciones dentro de esta vía pueden llevar la formación de diferentes tipos de cáncer, como de próstata y de mama, gliomas, además de otros tipos de enfermedades, como la diabetes tipo II, entre otras patologías(revisado por Logan &Nusse, 2004).
La unión de Wnt a algún miembro de la familia de su receptor, denominada familia frizzled (Fz), puede gatillar 2 tipos de señalización; por un lado, la vía canónica, o dependiente de β-catenina (β-cat), y la no canónica, que puede ser dividida en 2, la de polaridad de célula planar (PCP) o la vía wnt/Ca2+, dependiente de calcio.En la vía canónica, la ausencia de wnt provoca que β-catsea fosforilada por un complejo proteico compuesto por Axina, adenomatosis poliposis coli (APC), proteína fosfatasa 2ª (PP2A), GSK3 y casina kinasa 1α (CK1 α). Esto gatilla la ubiquitinación y degradación de esta proteína. La unión de wnt a Fz gatilla el secuestro y disrupción del complejo que fosforila β-cat, lo que lleva a que esta migre hacia el núcleo y se acumule, formando un complejotranscripcional con el factor de células T (Tcf). La forma de translocación al núcleo no está muy definida hasta el momento (Komiya & Habas, 2008). Por otro lado, la vía del Factor de crecimiento transformante β (TGF- β) también está involucrada en la diferenciación celular en tejido embrionario, homeostasis en tejido diferenciado, asi como también se ha visto que la desregulación de esta vía puede llevara la generación de tumores (Massagué & Xi, 2012). La activación del receptor tipo II de TGF- β miembros de esta familia como TGF- β, miostatina o activina provoca la fosforilación y activación de los receptores tipo I, lo que gatilla la activación (también por fosforilación) de los factores de transcripción Smad 2, 3 y aveces el 1, mientras que la unión de BMP (proteína morfogénica del hueso)fosforila y activa Smad 1, 5 y 8. En general esta proteínas activadas Smad formaran un complejo con Smad4, migrando al núcleo para activar la transcripción de genes de diferenciación (Massagué & Xi, 2012). A pesar de que la vías TGF- β y Wnt son vías separadas, se ha demostrado que estás vías interaccionan de maneras significativas (revisado por Attisano & Wrana, 2013). Se ha establecido que existeuna relación, por ejemplo, entre las vías Wnt y BMP mediante regulación de Smad1 y 5 durante la diferenciación desde célula proliferativa a mioblasto in vitro al tratar lás células con wnt3A o Wnt4 junto a BMP4 (Terada et al, 2013), así como también se ha demostrado que la fosforilación de MAD (homologo de Smad1 en Drosophila melanogaster) en el dominio MH2 en el c-terminal por el receptor de BMPdetermina que esta proteína interactúe en esta vía, mientras que al no estar fosforilada en este sitio es capaz de intervenir en la vía wingless (homologa a wnt en D. melanogaster), al interactuar con pangolín y armadillo (Eivers & Demagny, 2011).
La regulación de la transducción de las señales en las vías anteriormente nombradas, y en general, en casi todas, son debido a las modificacionespostraduccionales reversibles (pero no siempre) que pueden sufrir los componentes de estas vías. Básicamente, las fosforilaciones, ubiquitinaciones, adenilaciones, entre otras, regulan el proceso de la transducción de la señal para obtener efectos a partir de ella (Inui et al., 2011, Eivers & Demagny, 2011, Al-Salih et al., 2012, Lönn et al., 2010). Un tipo de modificación post-traduccional que a...