Talasemia

Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 May 25; 96(11): 6291–6295.
PMCID: PMC26874
Genetics
Un alelo normal de β-globina como un gen modificador para disminuir la gravedad de la α-talasemia en ratones

Aya Leder,*† Edith Wiener,‡ Matthew J. Lee,‡ Sunitha N. Wickramasinghe,‡ and Philip Leder*


*Department of Genetics, Harvard Medical School, Howard Hughes Medical Institute, Boston, MA 02115;and ‡Department of Haematology, Imperial College School of Medicine, St. Mary’s Campus, London W2 1PG, England
†To whom reprint requests should be addressed. e-mail: leder@rascal.med.harvard.edu .
Contributed by Philip Leder





RESUMEN
La talasemia es una anemia humana hereditaria causada por una variedad de mutaciones que afectan la expresión de la cadena α- o β- de la hemoglobina.La expresividad del fenotipo es probable que sea influenciado modificando genes disociados. En efecto, mediante el uso de un modelo de ratón de la α-talasemia, encontramos que su fenotipo es fuertemente influenciado por el fondo genético en el que reside la mutación de la α-talasemia [129sv/ev/129sv/ev (grave) o 129sv/ev/C57BL / 6 (leve)]. La vinculación de cartografía indica que el genmodificador está muy estrechamente ligado al locus de la β-globina (puntuación Lod = 13,3). Además, la severidad del fenotipo se correlaciona con el tamaño de los cuerpos de inclusión de las cadenas β- que contienen que se acumulan en las células rojas de la sangre y probablemente acelerar su destrucción.

Las principales cadenas de globina β-codificadas por las dos cepas difieren por tresaminoácidos, uno de los cuales es una sustitución de glicina por cisteína en la posición 13. La Cys-13 debe estar disponible en puente disulfuro entre cadenas y la agregación consiguiente entre el exceso de β-cadenas. Esta variación normal polimórficos entre murinos globina β-cadenas podría ser responsable de la acción modificadora de la disociados β-globina locus. Aquí, la variación en la gravedad delfenotipo no dependen de un cambio en la relación entre las cadenas α y β pero si en la naturaleza química de la cadena β- normal , que está en exceso. Este trabajo también indica que la modificación de genes pueden ser variantes normales que-en ausencia de una aparente justificación fisiológica-puede ser difícil de identificar, sobre la base de la estructura solamente.________________________________________________________________________
La gravedad de la talasemia, una de la más prevalente de las anemias humanas hereditarias, se produce por la producción insuficiente de hemoglobina funcional y el grado de desequilibrio cuantitativo entre las cadena de globina α-o β- (1-8). No es necesario decirlo, hay un gran número de alteraciones genéticas que pueden causar una perturbación en laproducción de la cadena de globina, y muchos de estos se han caracterizado a nivel molecular (véase la revisión de ref. 1). Así, por ejemplo, las talasemias se originan a través de mutaciones que inducen alteraciones en la transcripción de genes, pre-mRNA de empalme, el ARNm y estabilidad de la proteína, de poliadenilación, e incluso traducción (1). La enfermedad ofrece un libro de texto virtual deposibles lesiones genéticas moleculares
Además de la gran variedad de mutaciones que afectan a la expresividad del fenotipo, el fenotipo es probable que ser más influidos por modificación de los genes no ligados que podrían explicar la gravedad variable de la enfermedad que se observa en ciertas familias en las que la lesión genética primaria es probable que se ser idénticos pordescendencia (9-11). Hasta la fecha, a excepción de hemaglobinopathies patológicos, no se han identificado estos genes modificadores.
Una oportunidad para abordar el tema de la modificación de los genes surgieron cuando creamos un modelo de ratón de la α-talasemia y se notó que la severidad de la enfermedad fue muy influenciado por el fondo genético en el cual se expresó la mutación [129sv/ev/129sv/ev...