TEMA 8 profarmacos

TEMA 8: DISEÑO DE FÁRMACOS POR MODIFICACIÓN DE SUS PROPIEDADES GALÉNICAS Y FARMACOCINÉTICAS.
OBJETIVOS
Las manipulaciones de la etapa farmacocinética consigen obtener fármacos más activos y menos tóxicos. No siempre se busca obtener el compuesto de máxima actividad, sino el que tenga mayor INDICE TERAPÉUTICO:
I.T. = Actividad / toxicidad
I.T. = (1/DE50)/(1/DL50) = DL50 / DE50
(DL = Dosisletal; DE = Dosis eficaz).
Compuesto activo:a ldosisa actividad;
Compuesto tóxico: a l dosis aletalidad.
Problemas farmacocinéticos que pueden resolverse por preparación de análogos o PROFÁRMACOS son:
1.- Problemas de formulación o administración (problemas gálenicos)
a) Inestabilidad in vitro
b) Insolubilidad en agua
c) Problemas de administración: mal sabor, dolor en inyección.
2.- Problemaspropiamente farmacocinéticos
a) Problemas de absorción: paso a través de membranas (intestino, BHE, etc)
b) Distribución no selectiva
c) Toxicidad relacionada con el metabolismo
PROFÁRMACOS

Un PROFÁRMACO es un compuesto que es en sí inactivo, pero que se transforma mediante una reacción metabólica en una especie activa.
Caracteristicas ideales:
1.- Ser inactivo totalmente.
2.-Bioactivación cuantitativa y más rápida que:
a) degradación del fragmento activo
b) eliminación
3.- Bioactivación hidrolítica y no hepática
4.- No tóxico (tampoco el grupo modulador)

Tipos:
a) Profármacos propiamente dichos:
Son compuestos donde el fragmento activo está unido a un grupo transportador y la bioactivación es normalmente hidrolítica [Ej: Dipivaloiladrenalina (inactivo) y adrenalina(activo)].

b) Bioprecursores:
Compuestos que tienen una estructura diferente a la del fármaco activo, que no queda al descubierto tras una hidrólisis sino que necesita una reacción metabólica más compleja [Cloroguanida (bioprecursor) y cicloguanilo (activo)].
1.- QUÍMICA DE LOS PROFÁRMACOS

Debemos pensar en dos cosas:
- que el grupo sea fácil de introducir
- que la activación metabólica quetransforma el profármaco en el fármco activo sea rápida (más que la eliminación del profármaco) y cuantitativa.

A) Profármacos de ácidos carboxílicos

1- El profármaco más habitual son los ésteres, por varias razones:
a) Las esterasas están muy ampliamente distribuidas
b) Modificando la cadena del éster, es posible lograr fácilmente la lipofília deseada.
Limitación: excesiva estabilidad metabólica:liberación del fármaco muy lenta, especialmente si existen problemas estéricos. Ejemplo: profármacos de la ampicilina (bloquear el grupo -COOH, muy hidrófilo, pero la hidrólisis de un éster -COOR es muy lenta por problemas de impedimento estérico).
2- Aciloximetil ésteres: hay dos grupos ésteres y el segundo grupo éster se encuentra en el extremo de una cadena, bastante alejado del fármaco, y esfácilmente accesible a la esterasa. El compuesto que resulta de la primera hidrólisis es inestable y se descompone en una reacción no enzimática a formaldehido y al fármaco. La aplicación de esto a la ampicilina da lugar a la pivampicilina.
B) Profármacos de alcoholes.
1) Para enmascarar un alcohol de un fco. lo más habitual es un éster.
2) Los éteres, no serían muy adecuados ya que ladesalquilación es lenta y tiene una etapa oxidativa, y aumentaría la toxicidad del fármaco. (codeina, morfina).
Se emplean aciloximetil éteres, con el mismo fundamento que los aciloximetil ésteres.

C) Profármacos de tioles.
1) Tioésteres.
2) Aciloximetiltioéteres. Activación enzimática y después descomposición con salida de formaldehido.
3) Disulfuros. Las reductasa que llevan a cabo el proceso necesitanglutation como cofactor. El papel del glutation es oxidarse a disulfuro.

D) Profármacos de amidas
Amidas carboxílicas, Amidas sulfónicas, Succinimidas, Oxazolidinadionas, Hidantoínas, Barbitúricos.
1) Báses de Mannich o de aminometilación. (más habitual, no ideal)
La activación está catalizada por ácidos. Problema: se pueden activar durante el almacenamiento y se pierda actividad; por este...