TGF-b

Factor de Crecimiento Transformante TGF-ß
El factor de crecimiento transformante es una citocina multifuncional que juega un rol esencial en muchos procesos celulares. Pertenece a un amplio grupo de proteínas llamadas superfamilia del factor de crecimiento transformante ß, con aproximadamente 42 miembros de genes en el humano, 7 en la mosca de la fruta (Drosophila), 4 en el nemátodoCaenorabditis elegans. Las mas representativos en el humano son las proteínas morfogénicas del hueso (BMPs), activinas, inhibinas, miostatinas, hormona anti-Müeleriana AHM(conocida antes como sustancia inhibitoria Müeleriana[MIS] ), factores de diferenciación y crecimiento (GDFs), todas importantes en el desarrollo embrionario, diferenciación, síntesis de matriz extracelular, adhesión, migración,proliferación y apoptosis en muchos diferentes tipos de células en un espacio y tiempo determinados.1
Los eventos celulares que desencadenan estas citocinas es mediado por un mecanismo común, la recepción del TGF-ß y sustancias relacionadas por una célula se lleva a cabo mediante receptores de superficie de membrana llamados superfamilia de receptores para TGF-ß, que responden con actividad enzimáticaintracelular a la unión del ligando, el sustrato de fosforilación de los receptores es una familia de factores transcripcionales. En Drosophila, en donde se reporta por primera vez la existencia de estas moléculas son llamadas Mad (mothers against dpp), en el gusano y modelo de experimental Caenorabditis elegans son llamados sma (small body size), por contracción de los dos nombres anteriores, envertebrados estas proteínas son llamadas Smad y con el tiempo ha crecido el número de integrantes de esta familia. 2
Toda la familia de proteínas Smad en su conjunto pueden activar a más de 1000 genes, sin embargo la respuesta específica de un gen dependerá de la vía de señalización y determinados factores transcripcionales presentes en los diferentes tipos de células. En el caso de TGF-ß, estainvolucrada en la inhibición del ciclo celular en células epiteliales y hematopoyéticas, síntesis de matriz extracelular, proliferación y diferenciación de células mesenquimatosas, inmunosupresión, vasculogénesis entre otras. 4

Isoformas, Síntesis, Secreción y estructura química del TGF-ß


Existen tres isoformas en mamíferos del TGF-ß sintetizados por tres genes diferentes TGF-1, TGF-2 yTGF-3, en humanos los genes se encuentran localizados en 19q13, 1q41 y 14q24 respectivamente; existen otras dos isoformas encontradas en aves y anfibios referidas como TGF-4 y TGF-5.

La trascripción de TGF-β1 depende de activador proteico 1 AP-1 y del mismo TFG-β1, las otras isoformas esta bajo el control de otras hormonas. Casi todas las células del organismo humano son capaces desintetizar al menos una isoforma, la mayoría tienen receptores en sus superficie. Debido a que los tipos de células tienen diferentes factores transcripcionales, las respuestas celulares inducidas por la citocina pueden ser diferentes .

Cada isoforma es sintetizada como un propéptido y es procesada en el retículo endoplásmico antes de su secreción, en donde escindido por peptidasas (furin-likepeptidases), la región removida permanece asociada al péptido maduro de manera no covalente y es denominada péptido de latencia asociaso(LAP), al momento de su secreción el TGF- puede formar homodímeros o heterodímeros con sus isoformas (Ej. TGF-1.2, TGF-2.3) y almacenarse en la matriz extracelular como complejo latente al asociarse una proteína denominada proteína de fijación al TGF- latente(LTBP) demanera covalente. Se han descritos pocos mecanismos para la liberación de la citocina funcional del complejo latente , entre los cuales se encuentran cambios conformacionales inducidos por trombospondina, interacciones con integrinas, proteolisis por metaloproteasas de matriz extracelular.

El homodímero de TGF-1 tiene 112 aminoácidos con 9 residios conservados de cisteinas por monómero con...