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Células madre y cáncer: dilucidando el origen de la célula madre tumoral.

Modelos sobre el origen del cáncer
Se han descrito múltiples oncogenes y genes supresores tumorales que participan en la iniciación y progresión tumoral7,8. En este sentido se pueden distinguir dos posibles patrones de proliferación celular dentro del tumor. En el modelo estocástico es la célula somática la que presentauna mutación y de ella, a través de un proceso de división no controlada se van acumulando nuevas alteraciones genéticas hasta alcanzar el estado de célula tumoral. Cada célula del tumor comparte inicialmente las mismas características y puede formar nuevos tumores primarios. En el modelo jerárquico o basado en la célula madre sólo una pequeña subpoblación del tumor, formado por CMT, es laencargada de iniciar el tumor. Estas CMT pueden explicar la heterogeneidad celular presente en los procesos neoplásicos a partir de la diferenciación celular de las células hijas. Según este modelo, las células hijas no son capaces de generar un nuevo tumor primario, ya que esta función es propia de las CMT9.
La célula madre tumoral (CMT)
Parece claro que la CMT está presente en múltiples tiposhistológicos de cáncer entre ellos leucemia4, tumores cerebrales5, cáncer de mama6 y se propone que podría estar presente en todos los tipos celulares10. La identidad de las células susceptibles de transformación tumoral sigue siendo una incógnita para la mayoría de los cánceres humanos. Para la génesis de la CMT existen dos posibilidades: una célula madre sana que sufre alguna alteración que la convierteen tumoral o una célula somática tumoral que por procesos de des-diferenciación adquiere propiedades de célula madre con comportamiento maligno11,12.
La transformación maligna de la célula madre
La célula madre sana, dadas sus características funcionales definitorias, posee una gran capacidad para la auto-renovación y la habilidad de migrar a distintas partes del cuerpo, sobrevivir e inclusoestablecer nuevas colonias13. Esto ha hecho postular que las mutaciones necesarias para su comportamiento maligno serían menores, ya que muchas de las características propias de su comportamiento tumoral ya las tendría de forma constitutiva3. Son varias las posibilidades que explican por qué una célula madre sana acaba degenerando en una célula madre cancerígena. En primer lugar, como cualquier célulade nuestro organismo, deben considerarse los agentes carcinógenos ya conocidos que habitualmente se engloban dentro de los agentes químicos, físicos o biológicos. Sin embargo, la célula madre puede padecer, por su propia idiosincrasia, otros mecanismos fisiopatogénicos más propios y en algunos casos exclusivos. Se han propuesto diversas hipótesis sobre el origen de la CMT. 1) Pérdida deregulación por el microambiente. El microambiente que rodea a las células madre parece tener un papel importante en la regulación de su ciclo celular. Se ha descrito que las células madre de la médula ósea que se encuentran en otros tejidos pueden originar procesos neoplásicos en un contexto de inflamación crónica14. También debe tenerse en cuenta que el hecho de encontrarse fuera de su nicho habitual puedefacilitar su descontrol, al desaparecer las señales inhibitorias de la matriz extracelular. Apoyan esto último los estudios que demuestran que el cultivo de células madre embrionarias15-17 y adultas18;19 aumenta su inestabilidad genética causando mutaciones espontáneas compatibles con un genotipo de célula tumoral. Finalmente, también apoya el papel fundamental del microambiente el hecho de quecélulas malignas formadoras de teratocarcinomas, introducidas en un embrión de ratón, pierden su fenotipo tumoral y conducen a la formación de ratones mosaicos sin tumores20. 2) Pérdida de la división asimétrica. Este tipo de división es el que permite la capacidad auto-renovadora de la célula madre. La célula madre se divide en dos células hijas diferentes, en la que sólo una se parece a la...