Inhibidores topoisomerasas

INHIBIDORES DE TOPOISOMERASAS

GENERALIDADES
Estos agentes antitumorales han sido desarrollados a partir de la camptotecina, un alcaloide presente en un árbol de origen chino (Camptothecaacuminata) con potentes efectos cito tóxicos. Tal actividad es debida a la inhibición de la síntesis de ARN y ADN (específicos de la fase S del ciclo celular). Estos fármacos presentan un amplio espectro deactividad antitumoral, con efectos más marcados sobre carcinomas color rectales, ováricos, mamarios, pulmonares y renales, incluyendo formas mulitirresistentes a quimioterapia.
Actúan inhibiendo de forma selectiva la topoisomerasa I, el enzima intranuclear implicado en el desenrrollamiento de las hebras de ADN, proceso previo a la replicación y transcripción del ADN. El enzima actúa uniéndose aregiones específicas de la cadena de ADN, rompiendo una de las hebras del ADN. Posteriormente, el enzima vuelve a soldar la cadena tras haberla desenrrollado. Tanto irinotecán como topotecán se unen al complejo ADN-topoisomerasa I y lo estabilizan. Esto permite que el primer paso de la acción enzimática, pero impide el segundo (la reconstrucción de la hebra de ADN). Con ello, queda paralizada lasíntesis de nuevas moléculas de ADN. Parece que las células neoplásicas presentan niveles de topoisomerasa I superiores a los de las células normales, lo que implicaría un cierto grado de selectividad citotóxica de estos agentes frente a las células tumorales
Objetivos de la acción farmacológica
El cáncer se caracteriza por la existencia de células que han sufrido un cambio en los mecanismos decontrol que regulan su capacidad de diferenciación y de proliferación.
La proliferación excesiva ocasiona la penetración en tejidos adyacentes, la compresión de estructuras vecinas (nervios, vasos, etc.) y la migración a otros territorios donde mantienen su capacidad de crecer y proliferar.
El objetivo último de la terapéutica anticancerosa es la eliminación completa de toda célula cancerosa,mediante métodos quirúrgicos, radioterápicos y farmacológicos.
Si esta extirpación completa es posible, se habla de curación o tratamiento radical, pero si la neoplasia no está localizada, existen metástasis o no es posible la erradicación por motivos diversos, el objetivo de la terapéutica es paliativo: reducir el tamaño del tumor o el número de células, aliviar los síntomas y prolongar lasupervivencia con una calidad de vida aceptable. La farmacología anticancerosa constituye un método terapéutico muy útil que coadyuva, junto con la cirugía y la radioterapia, a mejorar el pronóstico de la enfermedad.
Las células presentes en un tumor no son homogéneas aunque se hayan originado de un mismo grupo clonal; por el contrario, en el transcurso de la proliferación y del crecimiento, las célulasdesarrollan características distintas de carácter bioquímico, morfológico e inmunológico, probablemente como consecuencia de cambios mutágenos.
Esta heterogeneidad celular se traducirá, entre otras consecuencias, en diferencias de sensibilidad a la acción de los fármacos citotóxicos, desde una sensibilidad elevada hasta una resistencia total.
Cuando un tumor se encuentra sometido a la presiónselectiva de un tratamiento farmacológico, las células sensibles son destruidas, pero la subpoblación de mutantes que se han hecho resistentes sobrevive y prolifera; es decir, con el tiempo, la destrucción celular provocada por un fármaco tiende a disminuir a medida que se van seleccionando las variantes resistentes.
De todo lo expuesto se desprende que el tratamiento farmacológico de un tumor raravez va a responder a un único agente, si se quiere que su acción permanezca un tiempo prolongado. Por el contrario, será precisa la acción conjunta de varios fármacos; en ocasiones, esta conjunción cooperativa podrá hacerse al mismo tiempo, pero a menudo se hará de manera sucesiva o en fases, atendiendo a las modificaciones bioquímicas y cinéticas que sufran las células tumorales. La necesidad,...