Medica

12.

La huella metabólica del cáncer
JOSÉ M. CUEZVA

INTRODUCCIÓN Las mitocondrias desempeñan un papel esencial en la fisiología de la célula eucariótica. Son orgánulos dinámicos con la capacidad de cambiar su forma, tamaño y distribución subcelular (1), así como su actividad metabólica, en respuesta a diversas condiciones fisiológicas y patológicas (2-4). Las mitocondrias son entidadesparticulares a cada tipo celular de mamíferos que consideremos, pues tanto su número, como la estructura, composición molecular y la funcionalidad de las mismas es muy distinta dependiendo del tipo celular que se considere (5, 6). Otra característica única a estos orgánulos es que contienen su propio material genético (mtDNA) (4, 7, 8). El genoma mitocondrial se hereda de la madre y codifica para unafracción muy pequeña de los constituyentes moleculares de la mitocondria, pero que son esenciales para la actividad del orgánulo y la fisiología de la célula. Desde el punto de vista funcional, las mitocondrias están implicadas en gran cantidad de actividades metabólicas de la célula, siendo la provisión de energía por fosforilación oxidativa (9, 10) y la ejecución de la muerte celular (11-13) dosde las funciones del orgánulo que más trascendencia tienen para el desarrollo normal de la célula. Por esto, no es de extrañar que alteraciones genéticas y/o epigenéticas que afecten a cualquiera de estas dos actividades de la mitocondria estén involucradas en el desarrollo de un espectro muy amplio de patologías humanas (14, 15) que incluyen el envejecimiento fisiológico de los organismos (16,17) y el cáncer (8, 18). Paradójicamente, aunque la relevancia de la mitocondria en la fisiología de la célula es incuestionable, en la actualidad desconocemos la mayoría de los mecanismos moleculares básicos que controlan la dotación y función de la mitocondria en los distintos tipos celulares de mamíferos

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(3-5, 8, 19). En este contexto no resulta extraño que nuestroconocimiento de las alteraciones moleculares que promueven la expresión de un fenotipo mitocondrial aberrante en las distintas neoplasias y/o de la participación de la mitocondria en la progresión tumoral sea todavía mucho más escaso. En esta contribución resumiré algunas de las alteraciones fenotípicas que afectan al metabolismo energético en distintas neoplasias humanas y discutiré la posible aplicaciónde estos resultados para el diagnóstico, la prognosis y eventual diseño de nuevas estrategias terapéuticas de los pacientes oncológicos. Otros aspectos directamente relacionados con los mecanismos que regulan la biogénesis mitocondrial en células de mamífero y la participación de la mitocondria en la provisión de energía metabólica, así como en la ejecución de la muerte celular han sido revisadosrecientemente (7, 8). WARBURG, PASTEUR Y EL FENOTIPO BIOENERGÉTICO DEL HÍGADO EN DESARROLLO Una de las primeras observaciones que se realizó en el ámbito del cáncer es que la célula tumoral en condiciones de aerobiosis tiene una tasa glucolítica anormalmente alta (20, 21). En base a esta observación Otto Warburg propuso, a principios del siglo pasado y teniendo en consideración el principio deregulación metabólica que conocemos como efecto Pasteur, la hipótesis de que la mitocondria de la célula tumoral tenía que tener su función bioenergética alterada. Desgraciadamente, la hipótesis de Warburg ha sido ignorada por la comunidad científica durante muchos años y en el mejor de los casos considerada un epifenómeno de la transformación oncológica (22). Recientemente, al haberse demostradomolecular y funcionalmente que la mayoría de los tumores humanos presentan un fenotipo glucolítico incrementado cuando se compara con el fenotipo de la célula normal de la que proceden (23-27), la comunidad científica y el tejido empresarial han despertado un cierto interés por este tema (22). Posiblemente, porque se ha puesto de manifiesto la posible utilidad de estos marcadores para la prognosis...