Alcaptonuria

1. INTRODUCCIÓN
1.1 HISTORIA
La alcaptonuria es unos de los cuatro errores congénitos del metabolismo descritos por garrod, en 1908. se trata también de la primera enfermedad de la especie humana en la que se determino el patrón hereditario, que es autosomico recesivo. Esta enfermedad se ha conocido desde hace muchísimo tiempo, probablemente debido a que el oscurecimiento de la orina, que seproduce cuando esta entra en contacto con el aire, ha atraído la atención de los pacientes durante varios siglos. Boedeker fue el primero en estudiar y describir la capacidad reductora de la orina alcaptonurica, distinguiéndola de la propiedad reductora de la glucosa. El oscurecimiento de la orina fue atribuido a un aumento de la alcalinidad y captación de oxigeno; Boedeker dio a la sustanciaresponsable de este fenómeno el nombre de “Alkapton” (termino hibrido entre la palabra árabe que designa “álcali” y la griega que indica “absorber”) oxigeno (avidamente en un alcali). Posteriormente la enfermedad recibió el nombre de “alcaptonuria”. El rasgo se halla ampliamente distribuido en la especie humana. Debido al interés que despierta en los investigadores, siguen publicándose ampliasrevisiones de este tema.1
En 1902, Garrod describió la alcaptonuria (AKU) trastorno genético en el metabolismo de fenilalaninina y tirosina, como primer ejemplo de la herencia mendeliana en los seres humano. Por lo tanto muchos genetistas consideran al Sir Archibald Garrod ( 1957-1936) como el padre de la genética médica2.
Años antes, en 1898 Garrod ya había indicado que la sustancia responsable era elácido homogentísico, que se excretaba en cantidades anormalmente altas en la orina de los pacientes3.
Pero la conexión entre los genes mutantes y mal funcionamiento de vías metabólicas fue reconocida sólo 2 años después que fuera redescubiertos (1900) los principios básicos de la herencia, postulados originalmente por Gregor Mendel en 1866. En ese entonces Garrod concluyó a partir de análisis degenealogías de familias afectadas, que existía una cierta relación entre los factores ( hoy genes) identificados por Mendel y algunas enfermedades humanas como la AKU; Garrod encontró que probablemente los genes humanos obedecen las mismas leyes de la herencia que las arvejas ( guisantes ) de jardín4.
A través de la observación de familias consanguíneas y en las cuales uno o más hijos estabanafectados, a pesar que ambos padres eran normales, logró inferir que genes alelos mutantes de expresión recesiva eran responsables de un fenotipo alterado debido a la falla en una reacción enzimática específica, la cual produce bloqueo metabólico. Garrod llamó a esto errores innatos del metabolismo4.
Garrod en su publicación The Incidence of Alkaptonuria: a Study in Chemical Individuality, propusoque la AKU se debía a una deficiencia de la enzima que normalmente escinde (rompe) el anillo aromático del ácido homogentísico y así continuar con la degradación ( AHG )5.
Cincuenta años más tarde se estableció que la AKU se debe a una incapacidad para sintetizar correctamente homogentisato 1-2- dioxigenasa (HGO). Sin embargo, hasta 1996 no fue clonado el gen de la AKU, basándose en lahomología con el gen que codifica una enzima HGO, aislada en una especie concreta de hongo. La región codificante de HGO consta de 14 exones, distribuidos en 60 kb de DNA. Muchas mutaciones de cambio de sentido identificadas en HGO ( Homogentisato 1-2 dioxigenasa ) codifican proteínas que no presenta actividad HGO cuando se expresan in vitro. Esto indica que la AKU está causada por una mutación de pérdidade función, confirmando la hipótesis propuesta por Garrod hace más de un siglo5.
El descubrimiento de Garrod fue posible gracias a que comprendió que la posición de un bloqueo metabólico puede identificarse por la acumulación en el cuerpo de la sustancia inmediatamente anterior al paso bloqueado. Este principio tan simple fue extremadamente importante para toda la investigación de rutas...