Anti-pathogen immunity anti-tumor immunity

Modulating T cell-DC interactions to prevent autoimmunity. Dr. Alexis M. Kalergis P. Universidad Católica de Chile
Anti-pathogen immunity Anti-tumor immunity

immunity
Immunological synapse T cell

immunity

Kalergis, et al Nature Immunology, 2001 Tobar and Kalergis. J Immunol. 2004, 173:4058-65. González and Kalergis et al PNAS, 2005 Bueno and Kalergis. Crit. Rev. Imm. 2005, Tobar andKalergis, Inf. and imm. 2006 in press

Kalergis and Ravetch J Exp Med. 2002 Ravetch. J. Exp. Med 2002, 195:1653

Dendritic cell

tolera ance

Prevention of autoimmunity

MI Iruretagoyena, and Kalergis. JPET, 2005, 312(1)). Iruretagoyena,and Kalergis. Curr. Phar. Des, 2006 Iruretagoyena and Kalergis, JPET, 2006

Incidencia de Enfermedades Autoinmunes

NEJM 2002, 347: 911-920 Science2004, 305:129

Respuesta Inmune Óptima

• Desarrollo de respuesta activa frente a patógenos

• Respuesta regulada: minimización de autoinmunidad

• Inmunidad anti-neoplásica

Immune balance.
Immunity= clearence of pathogens

Autoimmunity = selfdestruction

Modulation of T cell activation by balancing signal 1 and signal 2

Signal 1

Signal 1 + Signal 2

Immunotherapies for:•Transplant rejection •Autoimmunity A t i it •Hypersensitivity

Inactivation Tolerance T l

Activation Immunity Imm nit Autoimmunity

Vaccination against: •Tumors •Infectious agents

Regulación de la respuesta inmune por las DCs mediante la inducción de tolerancia periférica

Células Apoptóticas

Estado estacionario

Tolerancia T l i Anergia

T

DCs inmaduras

Nodos LinfáticosRegulación de la respuesta inmune por las DCs mediante la inducción de tolerancia periférica

Infección Estado estacionario

Inicio Respuesta Inmune Adaptativa Ad t ti

T

DCs inmaduras

Nodos Linfáticos

Regulación de la respuesta inmune mediada por las DCs: Inmunidad versus tolerancia periférica
DC inmadura (señal 1 = anergia) DC madura (señal 1 + señal 2 = inmunidad)

TCRPéptido MHC

Señal 1

Señal 1

CD28

Señal 2
CD80/86

Productos microbianos (DNA, RNA, proteínas) TNF

Autoinmunidad Transplantes Hipersensibilidad

?
T T
Anergia Tolerancia Inmunidad

T

T Linfocitos T Permite neutralizar Linfocitos T autoreactivos T Efectores T

Solo las células dendríticas maduras pueden activar a la célula T (APC profesional = Señal 1 + Señal 2)
Elevadacaptura antígenos Moderada señal 1 (pMHC) Baja señal 2 (co-estimulación) inactivación de células T (sólo Señal 1)

Alta expresión de señal 1 (pMHC) Alta señal 2 B7 Baja captura de antígenos Activación de células T (Señal 1 + Señal 2)

Productos microbianos (DNA, RNA, proteínas)

Célula dendrítica inmadura

Receptores ITAM ITIM

Célula dendrítica madura

Kalergis A.M. Curr Pharm Des. 2003,9:233-44. Invited Review.

Receptores activadores/inhibidores presentes en el sistema inmune
Activadores ITAM
CD28 BCR,TCR BCR BCR, TCR BCR FcRIII PIR-A PIR A KAR

Inhibidores ITIM
CTLA4 PD 1 PD-1 CD22 CD5 FcRIIb FcRIIb PIR-B PIR B KIR,LIR

Ligandos
CD80, 86 PDL1,2 SIALIC ACID IgG IC g IgG IC HLA

A>I
Autoreactividad Autoreactividad Autoreactividad Autoreactividad AutoreactividadAutoreactividad -

Can activating/inhibitory Fc Receptors modulate DC function?
High affinity FcRI (CD64) Low affinity

FcRIII (CD16)

FcRIIB (CD32)

ITAM

2



ITAM
2



ITIM


activating signal (kinase recruitment)

activating signal inhibitory signal (kinase recruitment) (phosphatase recruitment)

Impact of FcR ligation on immune responses.

Fc fragment gRegulation of adaptive (afferent) immunity?

Regulation of effector R l ti f ff t (efferent) response

B Cell Repression

Regulate APC function

Antibody mediated cytotoxicity Phagocytosis Hypersensitivity reactions Immune complex disease

T cell priming

Activating/inhibitory signaling can modulate immune responses at different levels
Antigen presentation

Lymphocyte...