Anticuerpos terapeuticos

Análisis de anticuerpos terapéuticos



ESTRATEGIAS Y DESAFIOS PARA LA PROXIMA GENERACION DE ANTICUERPOS TERAPEUTICOS.

ABSTRACTO| los anticuerpos y los productos relacionados son la clase de agentes terapéuticos que proliferan más rápido. Al analizar, en los últimos 10 años, las aprobaciones regulatorias de los agentes bioterapéuticos basados en IgG, podemos obtener una amplia visiónde las exitosas estrategias utilizadas por las compañías farmacéuticas para colocar en el mercado innovadores fármacos. Se tendrán que enfrentar muchos desafíos en la próxima década, para sintetizar fármacos basados en anticuerpos más eficientes y asequibles para la clínica. Aquí, discutimos las estrategias para seleccionar los mejores objetivos de antígenos terapéuticos, optimizar laestructura de los anticuerpos IgG; y diseñar estructuras, nuevas o relacionadas con las funciones adicionales.

La investigación y desarrollo de los anticuerpos monoclonales es un campo que progresa rápidamente. En los últimos 25 años más de 30 inmunoglobulinas (igG’s) y sus derivados han sido probadas para el uso en varias indicaciones |TIMELINE|. Los fármacos basados en anticuerpos, queactualmente están en el comercio, han sido aprobados no sólo para el tratamiento de enfermedades que afectan a un gran número de pacientes (tales como cáncer y enfermedades inflamatorias) sino también, para indicaciones más especializadas que tienen relación con procesos regulatorios especiales para condiciones médicas poco comunes (orphan diseases), tal como la hemoglobinuria paroxística nocturna (parala cual, la terapia con eculizumab [SOLIRIS; ALEXION FARMACEUTICA] fue aprobada en 2007). Llama mucho la atención que 9 de los 26 anticuerpos que actualmente están en la FASE III de pruebas clínicas (35%), tienen designación de “orphan drug (fármaco huérfano?)”. Desde la primera generación de anticuerpos IgG1, quiméricos y humanizados, de ratón que llegaron al mercado al final de los 90’s, lavariedad de estructuras de anticuerpos se ha ampliado considerablemente. Se han desarrollado anticuerpos, humanos y humanizados, de otros isotipos igG (igG2 e igG4), al igual que un gran número de productos relacionados a igG. Al analizar, en los últimos 10 años, aprobaciones regulatorias exitosas, de agentes bioterapéuticos basados en igG |TIMELINE|, podemos tener una idea de las estrategiasdesarrolladas por las compañías biofarmacéuticas. Discutimos aquí estrategias para seleccionar blancos de anticuerpos terapéuticos, basados en validación previa, clínica o experimental, o en enfoques funcionales; estrategias para optimizar la estructura del anticuerpo y para diseñar estructura relacionadas o nuevas con funciones adicionales; así como desafíos para generar tratamientos asequiblespara las poblaciones más apropiadas de pacientes pesquisados por biomarcadores validados.
“Desde la primera generación de… anticuerpos igG1 que llegaron al mercado al final de los 90’s, la variedad de las estructuras de éstos, se ha ampliado considerablemente”

Estrategias para seleccionar el mejor blanco
La selección del objetivo del anticuerpo puede ser clasificada, a grandes rasgos, en 2enfoques principales. El primer enfoque involucra el desarrollo de anticuerpos dirigidos contra los llamados “blancos validados”, ya sea porque antiguos anticuerpos han mostrado una clara prueba de actividad en humanos (la primera generación de anticuerpos aprobados en el mercado para objetivos clínicamente validados) o por la vasta literatura existente sobre la importancia de estosobjetivos para la mecánica de la enfermedad, en modelos farmacológicos “in vitro” como “in vivo” (validación experimental, aunque no necesariamente equivale a validación clínica). Básicamente, la estrategia consiste en desarrollar nuevas generaciones de anticuerpos específicos para los mismo antígenos pero apuntando otros epítopos y/o desencadenando diferentes mecanismos de acción (segunda o tercera...