articulo de genetica

INSUFICIENCIA CARDIACA
Vol. 2, Nº 3, 2007
111 SD Sevilla
Metodología de los estudios de asociación genética
*Médico Internista y Farmacólogo (UBA)
Kendle Argentina, Team Cardiovascular y Respiratorio.
Ex Exchange Research Scientist-Innate Immunity genomics. National
Institute of Environmental Health Science (NIH), USA
Correspondencia: Dr. Sergio D. Sevilla
E-mail:sergiodsevilla@yahoo.com.ar
Trabajo recibido: 27/06/2007
Trabajo aprobado. 12/07/2007
Metodología de los estudios de asociación genética
Sergio D. Sevilla*

Los estudios de asociación buscan relacionar un marcador genético particular con una enfermedad (o un rasgo complejo) a través de una población, más que dentro de familias.
Estos estudios tienen mucho más poder para detectar los efectos de las variantescomunes con respecto a los estudios de linkage disequilibrium.
Un ejemplo ha sido la descripción del alelo tipo III del receptor VNTR, el cual tiene una frecuencia aproximadamente del 70% y tiene un modesto efecto sobre el riesgo de DBT tipo 1 con un
Valor de p = 10-22.
Cuando se planea un estudio de asociación genética, se consideran cuatro componentes mayores:
a) la enfermedad o el rasgo a serestudiado (punto final de estudio),
b) el grupo de individuos en el cual el rasgo o enfermedad va a ser medido (diseño propiamente dicho),
c) los marcadores genéticos que van a ser genotipificados y, por último, d) el método analítico para testear la asociación entre el genotipo y el fenotipo (plan estadístico).

A. Selección del fenotipo (puntos finales)
Existen 2 tipos principales derasgos: dicotómicos o cualitativos (ej.: dos fenotipos posibles: diabético vs no diabético) y continuos o cuantitativos (ej.: niveles sanguíneos de glucosa). Los rasgos de mayo r impacto clínico directo suelen ser los rasgos de carácter dicotómico (salud vs enfermedad), y el análisis genético puede proveer una vía para comprender directamente la asociación entre la variable genética y lasusceptibilidad. También, es importante reconocer que algunas enfermedades constituyen estados vagamente definidos o poco mensurables. Por ejemplo, el accidente cerebro vascular es una enfermedad con etiologías claramente diferentes. En estos casos, es conveniente utilizar, como puntos finales, rasgos continuos más que condiciones de enfermedad. Estos puntos finales pueden ser los conocidos como “fenotiposintermedios” o “endofenotipos”. Un punto final de estudio clínico puede ser pensado como la síntesis (o gran total) de muchos factores de riesgo, en los cuales, se expresan fenotipos intermedios como subtotales. Un ejemplo de esto sería el perfil lipídico y el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM). En este caso, el número de variables que afectan los niveles de LDL son probablemente menoresque el número de variables que afectan el riesgo de IAM. De este modo, al reducir las posibles variables confusoras, los factores genéticos que contribuyen con los fenotipos intermedios serán más fáciles de identificar, debido a la mejor relación señal/ruido en la fracción de la varianza que es explicada por un factor simple.

B. Enrolamiento (diseño del estudio)
Existen varios esquemasposibles de enrolamiento y diseño de un estudio de asociación genética. Los individuos pueden ser elegidos en base a su fenotipo (ej.: diabéticos vs individuos no afectados) o como miembros de una cohorte, dentro de la cual son seguidos longitudinalmente en el tiempo para el desarrollo
de la enfermedad, mientras que otros fenotipos son también medidos. El tipo de fenotipo a estudiar va a influenciarsignificativamente el método por el cual se reclutan los sujetos.

C. Selección de marcadores genéticos
Una vez que los individuos y la información fenotípica han sido recolectadas, deben seleccionarse los marcadores genéticos para genotipificar. Pueden ser marcadores individuales, o que abarquen genes, regiones de cromosomas o en última instancia, el genoma entero.

D. Métodos de análisis de...